​部分耐药白血病有了治疗新选择！第三代BCR-ABL抑制剂在中国获批

近日，一款用于部分白血病患者治疗的药物——奥雷巴替尼（Olverembatinib，代号：HQP1351）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为：

用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期或加速期的成年患者。

 

截图来源：NMPA官网

据NMPA官网信息显示，奥雷巴替尼是中国大陆首个获批伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病适应症的药物，为因T315I突变导致耐药的患者提供了有效的治疗手段。

与白细胞相关的恶性肿瘤

相信很多人看过《我不是药神》，里面提到的药就是治疗慢性髓细胞白血病的其中一种药物。

 

慢性髓细胞白血病（CML，常称为慢性粒细胞白血病），是一种与白细胞有关的恶性肿瘤，约占成人白血病的15%。

 

全球年发病率约为（1.6-2）/10万人，中国年发病率为（0.36-0.55）/10万人。随着年龄增加，CML发病率有逐步升高的趋势。

 

CML自然病程包括慢性期、加速期及急变期。

 

90%-95%的患者初诊时为慢性期；加速期和急变期，则属于疾病进展期，这段时期的临床表现是一个循序渐进、逐渐加剧的过程，难以绝对分开，并且约有20%-25%的患者没经历加速期，就直接进入了急变期。

 

慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关症状，包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般没有出血症状，后期约有30%患者出现不同程度的出血，如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月经过多。

 

进展期患者消耗性症状增多，例如出现不明原因的发热、乏力、纳差、盗汗、消瘦加重等；部分患者还会出现头痛、骨关节疼痛，脾脏迅速肿大与白细胞增多不成比例且伴有压痛，淋巴结突然肿大，贫血进行性加重等。

 

此外，急变期患者除了出现上述进展期症状外，还可出现髓外浸润表现，如皮肤结节，睾丸浸润，阴茎异常勃起，眼眶浸润出现绿色瘤等。急变期患者也会出现严重感染、出血症状，危及生命。

 

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患者急需更多有效的治疗新药物

CML治疗经历了放疗、化疗、免疫治疗、骨髓移植、分子靶向治疗等一系列治疗措施，疗效逐渐提高。

 

尤其是二十世纪九十年代末，第一代酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate，IM）成功用于临床，成为CML治疗的里程碑，让CML的治疗进入了分子靶向治疗时代，患者能够实现长期生存。

 

但不幸的是，尽管第一代酪氨酸激酶抑制剂及后续推出的几种二代药物，对CML的治疗具有显著的临床效益，但获得性耐药一直是CML治疗的主要挑战。

 

比如BCR-ABL激酶区突变，就是导致获得性耐药的重要机制之一，其中T315I突变是常见的耐药突变类型之一，在耐药CML中的发生率高达25%左右。对于出现耐药的患者而言，急需有效的治疗新药物。

 

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第三代BCR-ABL抑制剂

奥雷巴替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，属于第三代BCR-ABL抑制剂，可有效抑制BCR-ABL酪氨酸激酶野生型及多种突变型的活性，可抑制BCR-ABL酪氨酸激酶及下游蛋白STAT5和Crkl的磷酸化，阻断下游通路活化，诱导BCR-ABL阳性、BCR-ABL T315I突变型细胞株的细胞周期阻滞和调亡，可用于治疗对第一代、第二代酪氨酸激酶抑制剂耐药的CML患者。

 

2020年12月，在第62届美国血液学会（ASH）年会上发布的两项2期研究结果显示，奥雷巴替尼在伴有T315I突变的、酪氨酸激酶抑制剂耐药的CML慢性期及加速期患者中，都表现出了良好的疗效及耐受性，而且随着治疗时间延长，缓解率和缓解深度进一步增加。

 

这两项研究名为HQP1351-CC201和HQP1351-CC202，分别针对伴有T315I突变的酪氨酸激酶抑制剂耐药CML慢性期及加速期患者。

 

具体来看，HQP1351-CC201研究：

 

• 截至2020年3月23日，共纳入41例CML慢性期患者，中位随访时间7.9个月。

• 患者3个月无进展生存（PFS）率为100%，6个月无进展生存率为96.7%，主要细胞遗传学反应率为75.6%，其中65.9%获得完全细胞遗传学反应，48.8%的患者达到主要分子生物学缓解。

• 最常见的3级/4级血液学治疗相关不良反应是血小板减少，没有治疗相关死亡发生。

HQP1351-CC202研究：

 

• 截至2020年2月11日，研究共纳入23例CML加速期患者，中位随访时间8.2个月。

• 患者3个月无进展生存率为100%，6个月无进展生存率为95.5%，主要血液学缓解率为78.3%，其中完全血液学缓解率为60.9%，主要细胞遗传学反应率为52.2%，其中39.1%获得完全细胞遗传学反应，26.1%的患者达到主要分子生物学缓解。

• 最常见的3级/4级血液学治疗相关不良反应是血小板减少。

图片来源：123RF

我们期待，随着奥雷巴替尼在中国获批上市，能为特定白血病患者群体带来新的治疗选择，造福更多患者。

 

 

参考资料

[1] 中华医学会血液学分会,(2020). 慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020年版）. 中华血液学杂志, DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.05.001.

[2] 慢性粒细胞白血病 诊疗规范 (2018 年版）

[3] 国家药监局附条件批准奥雷巴替尼片上市. Retrieved Nov 25 ,2021,from https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20211125145028194.html

[4] 亚盛医药奥瑞巴替尼（HQP1351）拟被纳入突破性治疗品种，为国内首个三代BCR-ABL抑制剂. Retrieved Nov 25 ,2021, from https://www.ascentagepharma.com/news/press-releases/

[5] 【2020ASH】亚盛医药公布抗耐药白血病新药HQP1351（奥瑞巴替尼）关键性注册II 期研究的积极数据. Retrieved Nov 25 ,2021, from https://www.ascentagepharma.com/news/press-releases/