34岁确诊转移性癌，复发后只用一种抗癌药的原因是什么？

我们经常会看到一些比较传奇的抗癌故事，有的患者一个药物可以吃很多年，也有很多患者往往一开始就是高大上的好药，但是很快又耐药了。由于恶性肿瘤具有很强的异质性，加上肿瘤微环境和人体免疫细胞的影响，这导致很难具体地找到原因。如果一个患者的抗癌历程非常传奇，那么往往有相应的原因，如果能从分子层面界定出来患者治疗效果的根本原因，那么我们也许可以拯救更多的患者。

这是一名34岁的女性，确诊的时候发现转移性肾癌，巴塞罗那圣克鲁伊圣保罗医院的肿瘤学家决定用替西罗莫司治疗，效果比预想好的多。所有的转移病灶全部消失了，达到了完全缓解。肾肿瘤的体积也减少到80%，通过肾手术切除。

9年之后，患者发现肿瘤的骨转移。然后她再次使用替西罗莫司治疗，再次达到了完全缓解，也就是所有可见肿瘤病灶消失了。后面因为肝脏病灶她第三次使用替西罗莫司，目前她已经抗癌15年了，仍然还在活着并接受治疗随访。

确定出靶向药效果的基因突变流程

这个患者就属于抗癌的传奇，我们需要知道替西罗莫司属于mTOR抑制剂，往往是在其他的药物都失败的时候才使用，也就是这个药物并不是治疗肾癌的首选药物，但是在某些患者中它似乎应该是首选药物，因为治疗效果太好了。那么答案来了，为什么在这个患者身上有这样好的治疗效果呢？上面的图示就是研究者寻找相关药物敏感基因突变的流程图。

单独这一个患者是很难分析出原因的，因为可以从各个基因突变的层面去解释（病人基因检测往往有多个基因突变）。为此研究者花费了数年时间找到了更多的相似病历。

第二名患者是49岁的男性肾癌患者，手术切除后15年病情复发，接受替西罗莫司治疗后52个月无病情（4.3年）；再次出现转移性病灶后使用替西罗莫司治疗病灶减少。第三名患者是68岁的女性肾癌，肾癌术后3.5年发生多发性淋巴结转移，替西罗莫司治疗让肿瘤缩小35%，1年后因为毒性而停药，治疗效果持续了11个月后再次使用替西罗莫司获益。

三个病人都有特定的基因突变

通过上面的这三个病人，结合全外显子组的基因测序技术和信息分析，就找到了USP9X这个基因突变，这个基因突变的概率不是很高。但是这个基因编译的蛋白对肿瘤生长至关重要。如果这个基因有变异则会影响细胞的自噬，如果使用mTOR抑制剂替西罗莫司治疗，可能就会展现出非常惊人的治疗效果。就像上面的患者那样只要复发就用替西罗莫司，很快肿瘤就被打压下去了。

我们在选题的时候非常注重对大家的启示作用，不然大家看着热血沸腾但是没有什么实际的意义。之前我们在与肾癌患者沟通的时候对基因检测是不做推荐的，因为肾癌患者使用PD-1抑制剂联合抗血管生成靶向药效果很好（但是没上面的患者治疗效果好）。但是如果治疗效果不理想呢？我们其实还是可以从上面的治疗案例获得启发，也许特定的基因突变可能会让您拿起一个之前不怎么想到用的药物，一直吃个十年时间。

这个也是提醒其他癌症类型的病友，如果您感觉到病情的治疗无路可走了。那么可以考虑将肿瘤的基因做系统的分析以判断可能的靶向治疗机会，也许会有USP9X这种基因突变，这些基因和治疗的相关信息会很好地展现在基因检测报告里，大家可以参考选取相应的治疗方案。

参考文献：

Juan M. Roldán‐Romero et al, Deubiquitinase USP9X loss sensitizes renal cancer cells to mTOR inhibition, International Journal of Cancer (2023).