该例患者为MET14号外显子跳跃突变的晚期肺肉瘤样癌，一线治疗采用赛沃替尼治疗，疗效良好，达到部分缓解（PR），获得了7个月的无进展生存期（PFS），不良反应可耐受。赛沃替尼耐药后，二线治疗采用卡博替尼，三线治疗采用克唑替尼，均很快出现疾病进展（PD），患者的总生存期（OS）达15个月。该病例由北京大学肿瘤医院韩森教授提供，并由北京大学肿瘤医院方健教授点评。
胸部增强CT：右肺上叶巨大软组织肿块，轴位较大层面约138×83 mm，上下径约126 mm，轻度强化，累及右侧第1-3肋，并存在明显上腔静脉压迫，伴侧支循环的建立。
腹部及浅表淋巴结B超：右锁骨上多发肿大淋巴结，考虑转移。
全身骨扫描：右侧第1、4肋骨盐代谢旺盛灶，转移可能。
右肺上叶占位穿刺活检：（右上肺）分化差的癌，形态及免疫标记支持为非小细胞肺癌（NSCLC），但未能明确区分腺、鳞分化。
免疫组化显示：ALK-Ventana(-)，CK5/6(－)，NapsinA(－)，P 40(－)，ROS-1(－)，TTF-1(－)，卡红(－)，CK(＋)，Syn(－)，CD56(－)，CgA（－）。
临床诊断：Ⅳ期右肺上叶NSCLC（T4N3M1）。
基因检测：MET基因内含子13区域存在短片段缺失（NM_000245.2：c.2888-35_2888-20del），该变异会导致mRNA水平外显子14的跳跃。
本例高龄患者因胸痛就诊，初诊为MET14号外显子跳跃突变NSCLC。2018年8月31日，一线治疗采用赛沃替尼，患者用药当天诉背部疼痛明显减轻，用药1周疼痛症状完全缓解，停用止痛药物。用药6周后复查评效，胸部增强CT显示右肺上叶肿块缩小至88 mm，较治疗前缩小36%。综合评效为PR。上腔静脉压迫完全缓解，侧支循环已无造影剂充盈。用药12周和18周后确认疗效，均为维持PR，肿瘤继续缩小。治疗期间的不良反应可耐受。
2019年3月8日，复查评效肿瘤进展，PFS为7个月。患者无明显症状，考虑仍临床获益，继续口服赛沃替尼。为探讨赛沃替尼的耐药原因，行二次活检。右上肺病理检查结果显示为分化差的癌，伴坏死，符合肉瘤样癌。基因检测结果显示，与基线期相比，新出现BRAF基因扩增，MET 14外显子突变丰度由58.5%升高到69.8%，MET扩增由2.4倍升高到3.1倍。
肿瘤持续进展，2019年6月，患者的二线治疗方案换为卡博替尼，治疗1个月后，疗效评估为PD。2019年7月，三线换克唑替尼治疗1个月余，疗效评估为PD。患者因肿瘤持续进展，于2019年10月29日去世，OS为15个月。
研究表明，驱动基因对肺恶性肿瘤细胞的持续生长、浸润和转移发挥着极其重要的作用，而驱动癌基因的失活可导致癌细胞凋亡，即癌细胞对驱动基因的抑制剂具有高敏感性。驱动基因的发现为肿瘤的分子靶向治疗提供了有力的理论依据[1]。随着分子生物学的发展，基因突变的检测及相应靶向药物的应用使得NSCLC的治疗水平得到极大提高。如今，靶向基因的检测已是各大医院的常规检测项目。
MET被认为是继EGFR、ALK之后又一重要的NSCLC分子治疗靶点，MET14号外显子跳跃突变在NSCLC中占3%-4%，在肺肉瘤样癌中占较高的比例，为4.9%-31.8%；高加索人群中MET14号外显子跳跃突变的发生率略高于日本人和中国人（3.0% -4.9% vs 0.9% -2. 8%）；在老年NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变的发生率高于年轻患者；MET14号外显子跳跃突变几乎总是与其他基因突变互斥，提示其代表一种独立的肿瘤驱动基因[2]。
该患者初诊时，行基因检测，显示为MET14号外显子跳跃突变。随着赛沃替尼的长期治疗，经过7个月的无进展生存，患者最终出现耐药。肿瘤组织内的基因，每时每刻都在发生新的突变，各种治疗手段都可能会影响突变发生的频率和突变的位点也不一样。因此，在药物耐药、疾病进展以后，需要酌情考虑再次进行基因检测，尝试寻找其耐药机制。本例患者第二次基因检测发现出现新的BRAF基因扩增，MET14号外显子突变丰度上升，MET扩增倍数增加。但MET抑制剂的耐药机制较复杂，目前正在进一步研究中，MET抑制剂耐药后的治疗方法，也有待进一步探索。
2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》指出，对于晚期NSCLC患者，推荐检测MET扩增和MET14号外显子跳跃突变等基因，通过在肿瘤组织中进行单基因检测技术或二代测序技术（NGS），在若组织标本不可及，可考虑检测游离/循环DNA（cf/ctDNA）。该推荐为Ⅱ级推荐，体现出国内肺癌专家对于MET靶点检测的高度重视[3]。
在精准医疗时代，基因检测为临床上更为准确、有效的诊疗起到了积极的指导作用。期待未来基因检测技术不断突破，为肺癌患者的精准治疗保驾护航。
方健教授：传统疗法对MET14号外显子跳跃突变肺癌的疗效有限，患者可从赛沃替尼治疗中获益
在赛沃替尼上市之前，MET14号外显子跳跃突变的肺癌患者常用的治疗方案为化疗和免疫治疗，但是化疗和免疫治疗既往用于MET14号外显子跳跃突变的疗效有限。一项临床研究结果显示，MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者接受一线化疗的中位OS仅为6.7个月，远低于驱动基因阴性患者的OS（11.2个月）[4]。另一项临床研究中，24例MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者接受了免疫治疗，结果显示免疫治疗的客观缓解率（ORR）为17%，中位PFS仅为1.9个月，疗效未达到预期[5]。
本例患者为肺肉瘤样癌，肺肉瘤样癌是一类罕见的NSCLC，早期患者是以手术为主的综合治疗模式，但遗憾的是，肺肉瘤样癌对放化疗不敏感，且容易复发和转移，预后不良，患者的治疗需求远未满足。
2021年《柳叶刀·呼吸医学》杂志公布了一项赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变肺肉瘤样癌或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究结果：在全部70例患者中，独立评审委员会评估的赛沃替尼治疗的ORR为42.9%，疾病控制率（DCR）为82.9%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月[6]。
值得注意的是，肺肉瘤样癌的患者比例高达36%，21%的患者出现脑转移。亚组分析结果显示，肺肉瘤样癌患者经独立审查委员会评估的ORR为40.0%，中位PFS为5.5个月。脑转移患者经独立审查委员会评估的颅外ORR为46.7%，DCR为93.3%，中位PFS为6.9个月[6]。
基于赛沃替尼的研究成果，2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》针对MET14号外显子跳跃突变的用药推荐，在Ⅱ级推荐中指出赛沃替尼（3类证据）作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择，为MET靶向药物中推荐级别最高[3]。
[1]邹黎黎,柯琦. 非小细胞肺癌靶向基因及其检测研究进展[J]. 四川解剖学杂志,2020,28(3):196-200.
[2]周晔,于雁.MET14外显子跳跃突变与非小细胞肺癌[J].国际肿瘤学杂志,2021,48(6):366-369.
[3]2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》.
[4]Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, Shih JY. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population. Lung Cancer. 2017;103:82-89.
[5]Sabari JK, Leonardi GC, Shu CA, et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers. Ann Oncol. 2018;29(10):2085-2091.
[6]Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.
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