2022年10月14日，欧洲药品管理局(European Medicines Agency)的人用药用产品委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use)已建议批准镥177 vipivotide tetraxetan（177Lu-PSMA 617）联合雄激素剥夺疗法(联合或不联合雄激素受体通路抑制)，用于治疗接受AR通路抑制和紫杉烷化疗的进行性前列腺特异性膜抗原阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。早在2022年3月，FDA已批准了177Lu-vipivotide tetraxetan用于治疗既往接受过AR通路抑制和紫杉类药物化疗的PSMA阳性mCRPC成人患者。
1. 转移性去势抵抗性前列腺癌仍然致命 前列腺癌是全球第二大最常见的癌症，也是导致男性癌症相关死亡的第五大原因。尽管前列腺癌的治疗取得了显著进展，但大多数患者在18 ~ 48个月的中位治疗持续时间后发生去势抵抗性前列腺癌。向去势抵抗状态的过渡可能依赖于其他生存途径，其中一些与雄激素非依赖性机制相关。虽然有几种药物已被批准用于这一情况，但转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗情况并不乐观。雄激素剥夺治疗(ADT)仍然是晚期疾病治疗的支柱。尽管对转移性去势敏感性疾病的全身治疗通过加用一种或两种药物(化疗和/或雄激素受体靶向药物)而加强，但这些患者中约有一半在大约5年内发展为CRPC。尽管在过去的十年中取得了显著的进展，mCRPC仍然是一种致死性疾病，其中位生存期约为30个月。
2. 镥-177 (177Lu) -PSMA-617 mCRPC虽然有多种可延缓疾病进展和延长生命的疗法，但仍然无法治愈且致命。最近批准的前列腺癌治疗药物为根据基因组因素选择的患者亚组带来了临床获益。对于通过影像学检查确定放射性核素结合的患者，镥-177 (177Lu) -PSMA-617等放射配体疗法可靶向前列腺癌细胞，同时不影响大多数正常组织。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种跨膜的谷氨酸羧肽酶，在前列腺癌细胞上高度表达。在整个前列腺癌病程和各个解剖部位，PSMA高表达是预后不良的独立生物标志物。大多数转移性去势抵抗性前列腺癌患者的转移灶呈PSMA阳性,PSMA高表达与生存期缩短独立相关。177Lu-PSMA-617选择性地将β粒子辐射递送至PSMA阳性细胞和周围微环境。在对标准治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行的多项早期研究中，这种放射配体疗法与令人鼓舞的生化和放射学缓解率、减轻的疼痛和较低的毒性相关。
因此，靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的放射配体疗法(RLT)作为mCRPC的潜在治疗方法引起了人们的兴趣。PSMA在一系列良性和恶性前列腺外组织以及前列腺组织中均有异质性表达。然而，与健康前列腺组织相比，癌组织中的表达通常高几个数量级。PSMA-617的特点是与PSMA的强结合亲和力和高效内化到前列腺癌细胞中。
初步数据表明，在常规治疗失败的mCRPC患者中，177Lu-PSMA 617是安全和有效的。
3.临床试验显疗效-以VISION试验为例 回顾性分析的初步数据和大型随机对照试验的近期数据提示，靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的放射配体疗法(RLT)对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者安全有效。
一项国际性的开放标签第3阶段试验（VISION）在既往接受过至少一种雄激素受体通路抑制剂和一种或两种紫杉烷治疗，并且镓-68 (68Ga)标记PSMA-11正电子发射断层扫描-计算机断层扫描结果为PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中评估了177Lu-PSMA-617。研究者以2∶1的比例将患者随机分组，一组接受177Lu-PSMA-617(每6周7.4 GBq，治疗4 ~ 6个周期)+研究方案允许的标准治疗，另一组仅接受标准治疗。研究方案允许的标准治疗不包括化疗、免疫治疗、镭-223 (223Ra)和试验性药物。备选主要终点是影像学无进展生存期和总生存期，其统计学功效分别为0.67和0.73的风险比。关键次要终点包括客观缓解、疾病控制和至发生有症状骨骼事件的时间。治疗期间的不良事件是指在末次给药后30天内以及后续抗癌治疗之前发生的不良事件。
从2018年6月至2019年10月中旬，1,179例筛选患者中的831例被随机分组。两组患者的基线特征平衡。中位随访时间20.9个月。
177Lu-PSMA-617 +标准治疗与标准治疗相比均显著延长了影像学无进展生存期(中位数，8.7个月vs. 3.4个月;进展或死亡的风险比为0.40;95% [CI] 0.29 ~ 0.57)和总生存期(中位时间，15.3个月对11.3个月;死亡风险比，0.62;95% CI, 0.52 ~ 0.74)。 所有关键次要终点均显著优于177Lu-PSMA-617。使用177Lu-PSMA-617时，3级或以上不良事件的发生率高于未使用177Lu-PSMA-617时(52.7% vs. 38.0%)，但生活质量未受到不良影响。
研究者们认为，晚期PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，在标准治疗的基础上加用177Lu-PSMA-617放射配体治疗延长了影像学无进展生存期和总生存期。
4. mCRPC放射性配体疗法充满潜力 处于疾病晚期阶段的患者已经接受了许多不同的治疗，几乎没有其他选择，如果在欧洲正式获得批准，[177Lu-vipivotide tetraxetan]将代表一种新型精准医学，靶向前列腺癌患者广泛表达的生物标志物，并提供一种有潜力改善结局的治疗选择。
CHMP对[177Lu-vipivotide tetraxetan]的积极意见为全球更多患者带来变革创新的目标向前迈出的重要一步。不久以后， [177Lu-vipivotide tetraxetan]将成为欧洲第一种也是唯一一种用于晚期前列腺癌患者的商业化放射配体疗法，也有望造福包括中国在内的世界国家。更多的研究者将致力于探索放射配体疗法的潜力，以解决前列腺癌未满足的需求，包括在疾病的早期阶段。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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