再次碰壁！前列腺癌上免疫治疗为何这么难？-咚咚肿瘤科

免疫治疗在大多数前列腺癌患者中疗效有限，但有反应的前列腺癌患者通常表现出较持久的缓解。

2020年的美国癌症研究协会（AACR）线上会议上公布了IMbassador 250研究的OS结果，阿替利珠单抗联合恩扎卢胺并不能给转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者带来生存获益。因为试验达到其主要终点的可能性极低，继续进行被认为不符合患者的最大利益，该研究在计划召开的独立数据监测委员会（IDMC）会议以评估安全性后提前停止。该研究结果于2022年1月发表在Nature Medicine上。

研究截图

IMbassador 250是一项国际大型开放标签随机Ⅲ期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺单药用于mCRPC的疗效和安全性。最终研究结果显示针对 mCRPC患者，相对仅采用雄激素受体阻滞剂的内分泌治疗，添加检查点抑制剂并未进一步改善总生存期（OS)，但与本研究相关的广泛生物标志物分析为进一步探索mCRPC中ICIs的预测性生物标志物带来新的思考，具体研究内容，让我们来细看研究。

一项mCRPCⅠa期临床试验（NCT01375842）显示阿替利珠单抗具有一定临床活性，同时既往多项研究表明恩扎卢胺可能能够增强IFNɣ信号，使肿瘤细胞对免疫介导的细胞杀伤敏感。为进一步扩充上述数据，研究者设计了本临床试验。

研究共纳入了759例既往阿比特龙和多西他赛治疗失败，或不适合接受紫杉类药物治疗（未接受雄激素剥夺治疗）的mCRPC患者，随机给予恩扎卢胺单药或联合阿替利珠单抗治疗。主要终点为OS，关键的次要终点为12个月OS率、24个月OS率、影像学无进展生存期（rPFS)、客观缓解率（ORR)、PSA缓解时间、PSA进展时间和安全性。同时本研究还进一步探索生物标志物与治疗疗效的关系。

研究结果显示在恩扎卢胺中添加阿替利珠单抗并未达到主要终点，在未经选择人群中未改善总生存期（分层HR 1.12，95% CI 0.91-1.37，P=0.28）。联合组的中位 OS 随访时间为 15.2 个月（95%CI 14.0-17.0），单药组为16.6个月（95%CI 14.7-18.4）。在ITT人群中，两组之间的 OS 未观察到显著差异（分层危险比=1.12，95%CI 0.91-1.37；P=0.28）。

试验组与对照组OS率

在关键的次要终点方面，联合组12个月OS率略优（64.7% vs. 60.6%)。亚组分析也未发现联合治疗比单药更有益。两组的PSA进展的中位时间为2.8个月。联合组的ORR为13.7%（95%CI 8.4%-20.7%），单药组为7.4%（95%CI 3.7%-13.0%）。在联合组中，12.2%的患者（16/131）出现部分缓解（PR），而在单药组为中为6.7%（9/135）。联合组的中位反应持续时间（DOR）为12.4个月（95%CI 7.0-NE）和单药组的NE（95% CI 5.4-NE）。

安全性方面，几乎所有患者都有不良事件，其中联合组和单药组中分别有78%和51%被认为与治疗相关；3-4级不良事件发生率分别为54%和35%，其中治疗相关的分别为28%10%。严重不良事件和治疗相关的严重不良事件在联合组分别为36%和14%，在单药组分别为22%和3%；两组不良事件所致停药率分别为14%和6%。

尽管本研究在OS方面并没有显著差异，但是进一步分析PFS数据可以发现，在联合组IC2/3肿瘤患者中观察到的PFS事件较少（HR 0.28；95%CI 0.12-0.66），并且CD8浸润高于平均值的肿瘤（HR 0.72；95%CI 0.54-0.96），为此研究者进一步探究相关的预测性生物标志物。

在存档的肿瘤样本中，前列腺肿瘤显示出相对较低的关键免疫生物标志物的表达。激素敏感型和去势抵抗型前列腺癌之间的DNA损伤反应改变、磷酸酶和tensin同源物状态和PD-L1表达水平相似。在计划的生物标志物分析中，在PD-L1 IC2/3、CD8表达较高和已建立的免疫基因特征的患者中，使用阿替利珠单抗的无进展生存期更长。探索性分析将阿替利珠单抗治疗组的无进展生存期与免疫基因（如CXCL9和TAP1）以及其他潜在的相关生物标志物（包括磷酸酶和tensin同源物改变）联系起来，显示免疫相关通路（包括IFN和PD-1信号传导）中基因表达的增加与联合组更长的PFS相关。

专家点评

III期IMbassador 250试验首次在759例mCRPC患者中研究了阿替利珠单抗联合恩扎卢胺与单用恩扎卢胺的免疫治疗组合的临床疗效，在免疫治疗如火如荼发展的今天，本研究的阴性结果无疑是给满怀期待的我们泼了一盆“冷水”。

但是，我们更应当从阴性的结果中找到前进的方向，未来我们应当更全面、审慎、开放地为前列腺癌患者提供免疫治疗。

在我们具体的临床实践中，缺乏有效的生物标志物阻碍了临床医生选择潜在的免疫治疗受益患者。IMbassador 250中提供了750例的患者组织标本，利用这些标本的生物标志物分析显示，在PD-L1 IC2/3、CD8表达较高和已建立的免疫基因特征的患者中，使用阿替利珠单抗的无进展生存期更长，这些患者的基因特征在整体阴性结果的背景下显得更为重要，寻找更加有效的前列腺癌相关免疫标志物是未来我们需要着重发力的点。

我们也看到一些临床试验正在专门研究ICI在mCRPC生物标志物选择的患者中的疗效，例如HRD阳性肿瘤，CDK12灭活肿瘤，MSI高表达肿瘤等等，期待相关研究结果的出炉，助力我们未来更加全面的考量适用于免疫检查点抑制剂的前列腺癌患者人群，并从生物标志物的角度出发审慎的选择患者以为其提供更精准的治疗方案。

同时我们应当看到，由于前列腺癌浸润淋巴细胞少、低肿瘤突变负荷等特征，免疫检查点抑制剂单药在前列腺癌种的探索屡屡碰壁。例如从KEYNOTE-028结果分析来看，PD-1单药在CRPC中应答不佳，ORR约5%，即使在PD-L1阳性患者中也仅有17%。但是联合治疗为我们带来了曙光，一些研究评估了ICI和标准治疗（抗雄，化疗，PARP抑制剂，镭-223等）的组合，并取得了有希望的结果，提示我们应当以更为开放的眼光设计联合用药方案，以促使前列腺癌从“冷”到“热”的转变。

近十年来，免疫治疗极大改变了恶性肿瘤的治疗格局，但是免疫检查点抑制剂绝非万能神药，前列腺癌也有着激素依赖性、低肿瘤突变负荷和免疫抑制微环境等不同于其他恶性肿瘤的特性。因此未来应该深入了解前列腺癌免疫微环境，全面评估患者既往接受过的治疗对于免疫的影响，审慎的选择更为精准的患者群，优化患者选择策略，遵循指南的基础上开放的设置组合治疗和序列治疗等方式克服前列腺癌免疫抑制和免疫逃逸，从而令更多前列腺癌患者在免疫治疗中获益。

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