前言
前列腺癌是全球男性发病率第2位、致死率第5位的恶性肿瘤[1]，是广大中老年男性健康的重要威胁。随着PROfound和PROpel两项III期临床研究结果的先后公布，奥拉帕利已成为晚期前列腺癌治疗中的重要药物，有望为患者带来更多生的希望。本文特别邀请中山大学附属孙逸仙纪念医院的黄健院长与刘皓教授，就奥拉帕利这种新型药物在晚期前列腺癌中的治疗策略展开介绍。
“合成致死”是奥拉帕利最广为人知的抗癌机制：奥拉帕利可以通过“直接抑制”和“PARP捕获”两种方式抑制PARP活性，导致DNA复制叉的停顿和崩溃，最终诱导携带同源重组修复（HRR）基因突变的肿瘤细胞因无法完成DNA修复而死亡。奥拉帕利的III期临床研究PROfound明确证实了奥拉帕利单药治疗能够为经NHA（阿比特龙或恩扎卢胺等）治疗进展的HRR/BRCA突变患者带来更显著的生存获益[2]。
除了单药治疗，奥拉帕利通过调控AR受体依赖的转录活性，能够增强阿比特龙药物活性，从而达到联合使用1+1>2的协同抗肿瘤效果。而阿比特龙能够诱导HRR缺陷表型，增加奥拉帕利的敏感性。最新公布的PROpel研究结果也证实了奥拉帕利联合阿比特龙对比阿比特龙单药治疗，能够帮助转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一线患者取得更好的生存获益[3]。
那么在奥拉帕利取得两项关键III期临床研究的前提下，如何帮助患者选择最合适的治疗方案呢？答案是需要根据患者既往所接受的治疗，更加精准的挑选目标人群。
对于既往未经NHA治疗的mCRPC患者，常规治疗方案是使用NHA。COU-AA-302和PREVAIL研究结果显示[4]，阿比特龙或恩扎卢胺在一线mCRPC患者中的中位生存时长分别为34.7和35.3个月，均不足3年。而真实世界研究显示，由于约50%的患者在mCRPC一线治疗进展后并未接受其它有效治疗，实际的mCRPC患者中位生存时长甚至不足两年[5]。因此，加强mCRPC患者的一线治疗是延长mCRPC患者生存的重要治疗策略。
PROpel研究纳入了796例未经阿比特龙治疗的一线mCRPC患者，按1:1分入奥拉帕利联合阿比特龙治疗组或阿比特龙单药治疗组。研究的主要终点显示联合治疗组对比单药组有显著的疗效优势：中位rPFS 24.8 vs 16.6个月，HR 0.66，95%CI 0.54-0.81, P＜0.0001；亚组分析显示，HRR突变和非突变患者均能从联合治疗中获益；PROpel的OS数据目前尚未成熟，但KM曲线已经出现分离，意味着已经出现了OS获益的趋势（HR 0.86）。因此，PROpel研究结果显示未经NHA治疗的mCRPC患者适合接受奥拉帕利+阿比特龙的联合治疗方案。
对于已经接受过NHA治疗且进展的mCRPC患者，由于不同的NHA之间可能存在交叉耐药，指南并不推荐在mCRPC阶段使用NHA序贯治疗[6,7]。伴随着越来越多精准治疗药物的出现，该阶段的患者可能通过基因测序和精准治疗获益。奥拉帕利是国内唯一获批前列腺癌适应症的PARP抑制剂，可用于经NHA治疗进展且携带BRCA突变的mCRPC患者。
在奥拉帕利的PROfound研究中显示，与对照组相比，奥拉帕利能够降低BRCA和ATM突变患者66%的影像学进展或死亡风险（7.4个月 vs 3.6个月，HR=0.34；95%CI 0.25-0.47；p<0.0001）和31%的全因死亡风险（19.1个月 vs 14.7个月HR=0.69；95%CI 0.50-0.97；p=0.0175）。而在所有HRR突变的患者中，奥拉帕利同样能够降低51%的影像学进展或死亡风险（5.8个月 vs 3.5个月HR=0.49；95%CI 0.38-0.63；p<0.0001）以及21%的全因死亡风险（HR=0.79；95%CI 0.61-1.03）。所以，对于经NHA治疗进展的mCRPC患者，因及时通过基因检测明确突变特征，帮助HRR/BRCA突变患者通过奥拉帕利治疗获益。
奥拉帕利作为一类新型抗肿瘤药物通过两项关键III期临床研究，改变了晚期前列腺癌的治疗格局。但需要注意的是，奥拉帕利单药/联合治疗方案的目标人群有所不同。对于联合治疗方案，适用于未经NHA治疗的一线mCRPC患者。而单药治疗则更适用于经NHA治疗后进展且携带HRR/BRCA突变的患者。在具体的临床实践中，需要找准人群，积累经验，更好的造福患者。
[1] GLOBOCAN 2020 Statistics.
[2] Hussain M, et al. N Engl J Med 2020;383:2345-57.
[3] 2022 ASCO GU abstract 11. PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
[4] Ryan CJ, et al. Lancet Oncol 2015;16:152–60.
[5] George DJ, et al. Clin Genitourin Cancer. 2020;18:284-294.
[6] Van Soest RJ, et al. Eur J Cancer. 2013 Dec;49(18):3821-30.
[7] EAU Guidelines on Prostate Cancer 2021.
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