莎翁在他的文章中有这样一句话：期望常现，总在心灰意冷之时。
把它套用到肿瘤患者头上，真的是再恰当不过了。
罹患癌症固然不幸，但近几年来的肿瘤治疗手段不断革新，各类突破性的靶向药物，以及PD-1免疫治疗药物想必不需要我们再做赘述。
但是在治疗中，总有几位“不幸”的患者。他们正陷入“无药可用”的困境，他们有的是大癌种里的罕见突变，有的对标准治疗不敏感，有的出现了耐药，更有的连一个标准疗法都没有。
当所有可以使用的疗法都用尽了，还是控制不了肿瘤的进展，真的走到山穷水尽的路上了？
未必。
2020年8月8号，美国《临床肿瘤学杂志》JCO杂志发表了一篇BRAF V600E突变肿瘤患者的靶向药物临床试验结果，学术界取了个有趣的名字，叫做“篮子试验”。
所谓的“篮子试验”，指的是找到患者所有存在的突变，把针对这个突变的靶向药物用于患者身上，而不去考虑这个药物针对的癌种。
举个例子，肺癌患者中约1%-2%的患者存在BRAF突变，这通常更多出现在恶性黑色素瘤患者身上，现有的绝大部分靶向药物都是用于恶性黑色素瘤患者使用的。
而“篮子试验”，正是测试这些用于恶性黑色素瘤的药物，能否同样对肺癌患者也有效。
这个试验共纳入了35例患者，有效分析了29例患者的治疗数据，其中，76%的患者至少接受过2线治疗，涉及1~7种疗法，即多数患者在临床上曾接受过多线治疗，且面临没有进一步治疗方案的窘境，临床上能使用的疗法他们都用了个遍，这种后线治疗是极具挑战性的。
面对这样的穷途末路，这群患者跨越了无数险滩之后，终于在BRAF/MEK抑制剂组合疗法中，寻得一片广阔的新天地。
试验结果显示：疾病控制率（DCR）高达75.9%，有效率（ORR）达38%，中位（PFS）为11.4个月，6个月PFS率为68.4%，中位OS为28.6个月，截止2019年8月，仍有6名患者继续接受治疗。
这项研究结果既让我们看到了这些BRAF突变阳性患者，后线治疗的希望，也让我们惊喜地发现，面对极罕见癌种，BRAF/MEK抑制剂一样也有很好的治疗效果。
该实验纳入的35例患者，涵盖16种不同癌种，其中大多癌种极罕见（脑组织细胞肉瘤和成釉细胞瘤），连标准疗法都没有。即便如此，研究者依然在29例都是BRAF V600E突变的患者的治疗中，取得了鼓舞人心结果。
这29例患者均接受了一样的BRAF／MEK抑制剂“双靶向药”治疗，并进行了疗效和安全性评估。研究者观察到有7种不同类型肿瘤均对该疗法有反应，其中罕见癌种多形性黄体星形细胞瘤（PXA）患者达到PR，持续7.2个月，以及脑组织细胞肉瘤患者达到PR，并有20.9个月的无进展时间。
非常值得注意的是，4名基线扫描窗之外，有反应的患者被评估为UE。这4名患者中，有1例肺腺癌患者的病灶最大减少总和为81％，1例上皮样胶质瘤患者的病灶减少了59％。
这一刻，被“死亡判决”的患者真的看到了“生”在招手。
○ 5例肺腺癌患者中，1例乳头状变体患者PR，PFS达到32.5个月，超过两年半的无进展时间；1例被列入UE，其病灶总和减少了81％，PFS为12.7个月；3例SD，PFS分别为15.6个月、6.6个月和3.6个月。这样的成绩，对于BRAF突变的肺腺癌患者而言，无疑是非常令人振奋的。
○ 5例低度浆液性卵巢癌（LGSOC）患者中，4例PR，1例SD。其中3例PR患者PFS均超过一年以上（数据截止前，PFS已分别达到24.4个月，25.1个月和13.8个月）。而第4例患者也有10.7个月的无进展时间。尽管LGSOC在卵巢癌中的占比不高，但它具有更高的耐药率，BRAF/MEK抑制剂能获得如此有效的治疗是非常难得的。
○ 4例胆管癌患者中，3例患者PR（PFS为12.8、9.1和29.4个月）。
不得不说，研究中的BRAF/MEK抑制剂，在这项难度极高的挑战中，收获了极其惊人的成果。
过去，针对癌症患者的治疗，大都是根据癌种，针对肿瘤本身的组织分型、分期来给出针对性治疗方案的。
但这次面对罕见癌种和多线治疗后进展患者的尝试，让我们看到“篮子试验”对肿瘤治疗的意义，也让我们看到了BRAF/MEK抑制剂组合治疗BRAF突变患者的广阔前景。
其实BRAF这个突变基因，人们很早就开始认识它，但之前的临床研究一直没有很好的突破。市场面上已有BRAF靶向药，但单药使用的治疗效果只是可圈可点。
拿肺癌来说，通常基因检测的位点是EGRF、ALK、ROS1等，因为这几个突变位点对应靶向药的治疗效果显著，而其他突变位点的检测价值，就显得非常有限了。
对于肺癌患者而言，BRAF突变就曾经是这样一个价值有限的少数“非主流”派。但随着BRAF靶向药达拉非尼（dabrafenib）和MEK靶向药曲美替尼（trametinib）组合的临床试验成功，这个双靶向药组合被FDA批准用于BRAF突变肺癌患者的治疗。
临床结果显示：双靶向药组合对BRAF V600E突变的晚期肺癌患者有高达79%的控制率，有4%的患者肿瘤几乎完全消失！患者的PFS和OS都显著延长。
如果说一个癌种里BRAF突变患者是少数，那么，在所有癌种里（包括肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、神经胶质瘤、胆管癌、白血病、多发性骨髓瘤等等），BRAF突变患者就是一个不少数的群体。因此，这种新型的治疗癌症的“解题思路”是非常值得一试的。
科学家们也很快地利用了这种“异病同治”原理来开展研究。
2015年7月12日，美国推出了一项全国性的精准医学研究：国家癌症研究所-分子分析决定治疗选择（NCI-MATCH）计划。该研究结合中心基因组学检测，通过分析患者肿瘤中的基因突变，来指导难治性肿瘤患者接受不同分子靶向治疗。
本文的研究，正是NCI-MATCH计划中的一部分，最终这29例BRAF突变患者，非常幸运的从达拉替尼和曲美替尼的双靶向疗法中获益。
事实上，达拉替尼和曲美替尼这一双靶向组合，目前已经在BRAF突变常见的黑色素瘤、甲状腺癌和非小细胞肺癌中，得到疗效验证（目前，FDA批准了达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600E和BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤、BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌和BRAF V600E突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌等适应症），这一组合被FDA授予了BRAF突变甲状腺癌孤儿药称号，这也是临床上第一个BRAF和MEK抑制剂组合。
如今，我们再次从其他BRAF突变癌种中看到了这一组合的疗效。对于BRAF/MEK抑制剂能否像NTRK基因融合一样，成为不限癌种的抗癌药，我们对此充满期待。
另外，BRAF/MEK抑制剂的相关研究，大多数是欧美人群的数据，亚洲人群的结果还需要更多的研究结果的实践循证。同时，使用BRAF突变靶向药无效的患者又该作何选择，科学家和临床工作者，还在不懈的努力中。
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