奥希替尼用于T790M突变阴性的患者，有用吗？

不久前，《Lung Cancer》杂志发表了奥希替尼TREM研究的成果，该研究分析了奥希替尼用于EGFR TKI耐药患者的疗效，对比了T790M阴性和阳性患者的临床数据，同时还分析了EGFR突变类型（19del/L858R）和脑转移状态对最终疗效的影响。

 

研究入组人群特征

TERM研究是一项多中心、单臂、II期临床研究，纳入既往接受过1/2代EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者，无论T790M阴性或阳性都可以入组，入组的患者均接受80mg奥希替尼治疗，直到产生影像学进展或死亡。前后一共199名患者入组，48例的患者存在脑转移，120例的患者T790M阳性，52例患者T790M阴性，28例未知。所有入组患者中，45%既往接受过其它一线治疗。分为19del和L858R亚组，及脑转移和非脑转移亚组，比较ORR（客观缓解率）、PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）数据。

 

ORR比较

1）总人群及T790M状态：199例入组患者，191例可评估疗效。总体ORR为48，DCR（疾病控制率）为83%。其中T790M阳性的患者ORR达60%，而阴性者也有28%，DCR分别为（91% vs 64%）。T790M对奥希替尼的疗效影响显著，但T790M阴性者也有一定的有效率。

 

 

2) 19del与L858R：19del和L858R虽然都是EGFR常见敏感突变，但两者对奥希替尼的敏感度并不一样。两者之间ORR存在显著差异，总体上奥希替尼对19del患者的疗效优于L858患者（61% vs 32%），无论是在T790M阳性组中（70% vs 44%），还是在T790M阴性组中（33% vs 15%）。

3）脑转移与非脑转移：从结果来看，有无脑转移对ORR的似乎无统计学显著影响（55% vs 46%，p = 0.296）,无论实在T790M阳性组织（66% vs 58%，p=0.471）,还是在T790M阴性组中（33% vs 26%，p=0.718）.

 

 

根据入组患者各项特征（如性别、吸烟、ECOG状态、病理、19del和L858、疾病分期、是否脑转、初次使用的EGFR-TKI、总治疗线数等）做多元Logistic回归分析，结果显示T790M的阴阳性和19del/L858R是影响ORR的主要因素。

PFS比较

1）总人群及T790M状态：所有入组患者中位PFS为8.9个月，其中T790M阳性组PFS为10.8个月，T790M阴性组PFS为5.1个月，两者差异显著（p=0.007）

 

 

2) 19del与L858R：和ORR表现类似，19del和L858R患者的中位PFS差异也显著，总体上19del患者的中位PFS为11.3个月，而L858R患者的中位PFS为7.3个月。在T790M阳性组中两者的中位PFS为12.6个月 vs 10.6个月，T790M阴性组中为5.7个月 vs 1.7个月。这一结果提示对于19del的患者使用一/二代EGFR-TKI进展后，哪怕T790M阴性，仍然可以从奥希替尼的治疗中获益，5.7个月的PFS获益仍然可观。

 

3）脑转移与非脑转移：总体上脑转移患者的中位PFS为7.3个月，和无脑转移的患者相比没有统计学上的显著差异（9.1个月，p=0.165）。在T790M阳性组中也一样，脑转移与否，PFS都无显著差异（10.6个月 vs 11.4个月）；而在T790M阴性组中，脑转移与否对PFS影响很大，没有脑转移的患者，中位PFS为5.6个月，而脑转移的患者中位PFS只有1.6个月。结果提示，使用一/二代EGFR-TKI进展T790M阴性的患者，如果不存在脑转移，仍然可以尝试使用奥希替尼，获得中位5.6个月的PFS延长。

 

 

多远Logistic回归分析发现，影响PFS的因素主要包括T790M阴阳性、19del/L858R）、既往治疗较长持续时间等。

OS比较

1）总人群及T790M状态：截至文章发表，199例患者中127例死亡，总中位生存期（OS）为17.9个月。T790M阳性组的中位OS为22.5个月，而阴性组为13.4个月，差异显著。

 

 

2) 19del与L858R：19del和L858R患者在ORR和mPFS上的差异都很显著，而OS数据虽然19del仍然优于L858R，但并没有统计学上的显著差异。T790M阳性组中，19del的中位OS为23.4个月，L858R为20.2个月，差异不显著（p=0.334）；T790M阴性组中，19del的中位OS为14.4个月，L858R为11.9个月，差异也不显著（p=0.273）。

 

 

3）脑转移与非脑转移：和PFS数据类似，总体上有无脑转移对OS数据无显著影响（15.2个月 vs 20.2个月），在T790M阳性患者中，也是无影响（21.8个月 vs 22.5个月）。但在T790M阴性的患者，脑转移的患者OS（7.5个月）要比没有脑转移的患者（17个月）短得多。这一结果提示，在服用第一/二代EGFR-TKI进展且T790M阴性后，如果不存在脑转移，仍然可以考虑使用奥希替尼，17个月的总生存期仍然很可观。

 

总结分析：

① 从ORR、PFS、OS各项数据综合分析来看，奥希替尼对T790M阳性患者的疗效优于T790M的患者，但T790M阴性的患者，仍然可以从奥希替尼的治疗中获益，和后线化疗相当。特别是对于T790M阴性且无脑转移的患者，其OS数据相当可观。这一研究结果为T790M阴性的患者二线使用奥希替尼提供了证据支撑。

② 对于T790M阳性的患者，无论是否存在脑转移，其ORR、PFS、OS均相差不多，无明显差异，体现了奥希替尼强大的入脑能力。

③ 总体上，19del患者的临床获益要优于L858R患者。

参考文献

1.  B, Inger Johanne Zwicky Eide A , et al. “Osimertinib in T790M-positive and -negative patients with EGFR -mutated advanced non-small cell lung cancer (the TREM-study).” Lung Cancer 143(2020):27-35.