本文来源：菠萝因子
最近几年是抗癌新药上市的井喷期。仅仅从2014年到现在，美国FDA就已经批准了近70个抗癌新药上市！大家最近都很关注免疫疗法，但其实靶向药的进展也是很快的。
今天美国传来消息，高选择性RET抑制剂Selpercatinib（也叫LOXO-292）获批上市！借着这个机会，菠萝想给大家简单介绍一些最新的靶向药物，它们有的最近两年刚上市，有的临床试验结果很好，很快会上市。由于它们的出现，很多患者将第一次有了精准治疗机会。
今天先介绍5个：
RET抑制剂
c-MET抑制剂
泛FGFR抑制剂
HER2抗体偶联药物
Trop2抗体偶联药物
RET抑制剂
代表药物：Selpercatinib （LOXO-292） ，Pralsetinib（BLU-667）等
主要针对类型：RET基因突变的非小细胞肺癌和甲状腺癌。
RET基因的致癌突变有两大类，一类是融合突变，一类是点突变。融合突变主要存在于部分非小细胞肺癌和甲状腺乳头状癌中，而点突变主要存在于甲状腺髓样癌。
RET突变和癌症发生的关系早已清楚，但开发RET高特异性的靶向药技术难度很大，很多公司都没有成功。长期以来，市面上都缺乏特异性的RET靶向药。携带RET突变的患者还是主要靠化疗或者多靶点的靶向药，不仅疗效欠佳，而且副作用较大。
最近两年，高选择性的RET抑制剂终于被开发出来，包括Selpercatinib和Pralsetinib。在临床研究中，这些药物对携带RET融合突变或者点突变的肿瘤效果都很不错，患者肿瘤显著缩小的比例超过50%，对于某些亚型的研究中甚至超过了80%！
相信随着它们的上市，RET基因检测将很快成为非小细胞肺癌（尤其是腺癌亚型）和甲状腺癌（尤其是髓样癌和乳头状癌亚型）患者的标准操作。
c-MET抑制剂
代表药物：Tepotinib，Capmatinib， Savolitinib（沃利替尼）
主要针对类型：c-MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌。胃癌和结直肠癌等患者研究正在进行中。
c-MET是个对很多细胞生长都很重要的基因，在多个肿瘤中表达量都很高。有多家公司开发出了高选择性的c-MET靶向药，但它们刚开始在临床中却表现不佳：如果不筛选患者，药物在临床研究中的有效率很低。
直到近几年，随着基因检测普及，科学家终于发现有一群特殊的患者对这类药物特别敏感，那就是携带c-MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者！这些人只占肺癌总数的2%左右，难怪以前不筛选病人的研究基本都失败了。
在精准医疗的指导下，多个c-MET靶向药的临床研究终于获得成功。携带特定c-MET突变的肺癌患者用药后，多数肿瘤都会显著缩小，90%左右患者肿瘤都能得到控制。2020年3月， Tepotinib在日本上市，成为全球首个针对特定c-MET突变患者的高特异性靶向药。就在上个礼拜，Capmatinib也在美国上市。而中国原创的沃利替尼，则有望成为第一个在中国大陆上市的c-MET靶向药。
c-MET抑制剂，加上前面介绍的RET抑制剂，非小细胞肺癌患者又多了两种使用人群清晰，效果显著的靶向新药。以后， RET融合突变和c-MET外显子14跳跃突变也将成为非小细胞肺癌患者的标准基因检测。
最后值得一提的是，一小部分消化道肿瘤，包括胃癌和结直肠癌患者中也有同样的c-MET基因14号外显子突变，针对他们的临床试验正在进行中。
泛FGFR抑制剂
代表药物：Erdafitinib，Pemigatinib等
主要针对类型：FGFR2或者FGFR3突变的肿瘤，包括膀胱癌和胆管癌。
FGFR基因家族包括了4个成员：FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，它们都和癌症有密切关系。不同癌症类型中，会发现不同的FGFR基因突变，其中有不少都是重要的驱动突变。因此，针对FGFR的靶向药一直很热门。开发最多的FGFR的靶向药有两大类，一类是“泛FGFR抑制剂”，能抑制多个FGFR家族蛋白，而另一类是“FGFR4抑制剂”，能选择性抑制FGFR4。
经过很多年努力，泛FGFR抑制剂率先冲线了。2019年，Erdafitinib获批上市用于治疗携带特定FGFR2或FGFR3突变的晚期膀胱癌，成为第一个上市的FGFR靶向药。据估计20%左右复发膀胱癌患者都携带FGFR2或FGFR3的基因突变。临床研究中，32%的这类患者使用Erdafitinib后肿瘤显著缩小，其中还包括使用过PD-1免疫疗法但失败的患者。从免疫药物到多个靶向药，膀胱癌患者最近的选择越来越多。
最近，另一个泛FGFR靶向药Pemigatinib也获批上市，用于治疗携带FGFR2基因融合突变的晚期胆管癌。Pemigatinib成为了历史上第一个针对晚期胆管癌的高选择性靶向药物！晚期胆管癌一直是最难治的肿瘤之一，但最近的基因检测发现有部分患者携带明确的致癌突变，有使用靶向药或免疫药的机会，其中就包括10%左右携带FGFR2融合突变的患者。在临床研究中， 36%携带FGFR2突变的晚期胆管癌患者使用Pemigatinib后肿瘤都显著缩小。
随着这些靶向新药的上市，复发的膀胱癌和胆管癌患者做基因检测将成为常态。
HER2抗体偶联药物
代表药物：Trastuzumab Emtansine（T-DM1），Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd，DS-8201）等
主要针对类型：HER2阳性的乳腺癌，HER2突变的非小细胞肺癌。早期研究中，DS-8201对HER2阳性的非小细胞肺癌，胃癌，胆管癌，子宫内膜癌，唾液腺癌，结直肠癌也展现了初步疗效。
乳腺癌中有约20%的患者属于HER2阳性亚型，因为她们的肿瘤细胞的HER2蛋白表达量很高。对这些患者的治疗，HER2靶向药是关键组成部分，比如曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，吡咯替尼等。
HER2抗体偶联药物（ADC），是另一类HER2靶向药。其中T-DM1是第一个获批的此类药物，它今年在中国刚刚上市，用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，能显著降低复发风险。除此之外，它在晚期HER2阳性乳腺癌或者HER2突变的非小细胞肺癌中也展现了效果。
但科研的脚步并没有停止，科学家一直在对HER2抗体偶联药物进行改造，产生了DS-8201等新一代产品。DS-8201是近两年临床研究中出现的最大惊喜之一，因为它在对其它HER2靶向药已经耐药的患者中也能起效。正因为如此，2019年底它在美国被加速获批上市。
除了乳腺癌，DS-8201最新的一些早期研究带给了大家更大的想象空间。比如它对HER2阳性，但以往对HER2靶向药不太敏感的肿瘤，包括非小细胞肺癌，胃癌，胆管癌，子宫内膜癌，唾液腺癌，结直肠癌等也有一定效果。甚至一些HER2蛋白表达量不那么高，以往使用HER2靶向药效果不好的患者身上，它也可能起效。
如果后续更大规模的试验证实这些结果，将显著扩展能从HER2靶向药中获益的患者人群，而HER2蛋白的检测也将成为多个肿瘤类型，包括胃癌和肺癌的标准操作。
Trop2抗体偶联药物
代表药物：Sacituzumab Govitecan-hziy（IMMU-132）等
主要针对类型：三阴性乳腺癌
乳腺癌中15%左右属于三阴性乳腺癌。这类乳腺癌在年轻患者中较多，也是晚期乳腺癌中目前整体治疗效果最差的一类。但近年来，有些新药在特定的三阴性患者中开始产生疗效，其中就包括 Trop2抗体偶联药物。由于85%以上的三阴性乳腺癌细胞表面都表达Trop2蛋白，因此针对它的抗体偶联药物，能特异性地把化疗药物带到癌细胞附近，从而达到靶向杀死癌细胞的效果。IMMU-132就是其中一个代表。临床研究中，33%的耐药复发三阴性乳腺癌患者使用IMMU-132后肿瘤显著缩小，70%患者肿瘤得到控制。依靠这个数据，IMMU-132今年刚刚在美国获批，成为第一个上市的Trop2抗体偶联药物。
现在已经很清楚，三阴性乳腺癌也需要精准医疗，因为它其实是个混合体，能根据特定基因突变或蛋白表达来进一步细分，然后可能选择不同的药物。除了Trop2抗体偶联药物之外，还有别的新药也给三阴乳腺癌患者带来了新的希望，包括免疫药物（针对PD-L1阳性患者），PARP抑制剂（针对BRCA1/2突变患者）等。
随着新药的快速上市，肿瘤治疗方案日新月异。咱们都得不断学习，不然可能错过对患者可能更好的选择，一起加油！
致敬生命！
参考文献：
1.Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1869-1876.
2.Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discov. 2018 Jul;8(7):836-849.
3.A phase ½ trial of selpercatinib loxo-292 in patients with RET fusion-positive lung cancers. WCLC 2019
4.HER2-Mediated Internalization of Cytotoxic Agents in ERBB2 Amplified or Mutant Lung Cancers. Cancer Discov. 2020 May;10(5):674-687.
5.Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. Clin Oncol. 2020 Feb 14
Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621.
6.Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive gastric cancer: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):827-836.
7.Targeting HER2 with Trastuzumab Deruxtecan: A Dose-Expansion, Phase I Study in Multiple Advanced Solid Tumors. Cancer Discov. 2020 May;10(5):688-701.
8.Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2019;380:741-51.
9.Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2019; 381:338-348
10.Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):671-684.
11.Preliminary efficacy and safety results of savolitinib treating patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon 14skipping mutations. AACR
本文仅供医学药学专业人士阅读
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