EGFR非小细胞转小细胞肺癌—披着羊皮的狼

笔者（本文作者：keketunxi）曾在2018年做过针对非小细胞肺癌转小细胞肺癌患者的临床文献总结。日前我们调研了在2018-2020期间肿瘤临床医学期刊对这一亚型病患的研究进展。时隔两年，研究人员不仅对这一类型的肺癌有了更深刻的认知，美国最先进的癌症中心还开始了针对此类型患者的首个一期临床。此文旨在带领读者进一步了解这些披着羊皮的狼，以及针对它们的最新治疗信息。

EGFR突变，ALK融合等被称为肺癌患者的黄金钻石突变。这类非小细胞肺癌可以被靶向药良好的控制，直到靶向药耐药。耐药的产生机制各种各样，其中5%-14%的患者的耐药原因是病理形态由非小细胞转化成了小细胞肺癌。转化后的组织大多仍然带有EGFR基因突变，但该基因不再主导蛋白的产生，因而作用于蛋白的靶向药失去效力。小细胞相对于非小细胞肺癌，疾病进展迅速，生存期短。会转换成小细胞的非小细胞肺癌如同披着羊皮的狼，一旦揭下伪装会变的非常凶险。因此，提前做好对它们的了解及应对至关重要。

在我们之前的文章中介绍过，同时带有EGFR, TP53, RB1 三种突变的患者相比于其他EGFR突变患者更容易在治疗中出现转小细胞。美国最好的癌症医院之一斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）在2014到2018的4000余名肺癌患者中发现43名EGFR/TP53/RB1 三突变患者，并对其跟踪分析。其中，4名患者（9%）在初诊时就有小细胞分型，都无吸烟史，比较年轻。肺腺癌患者中，7名（18%）在治疗中出现转小细胞。从初始靶向药治疗至出现转化的中位时间是1.1年。

图1: Offin et al （2019）对三突变患者基因的分析。左图：右上侧基因（NTRK1, ERBB2, PTEN等）易与EGFR/TP53/RB1同时出现。三突变患者一般不与左上侧基因同时出现。右图：三突变患者中最终出现转小细胞的患者同时易伴有SMYD3, NOTCH2等基因突变或扩增。两图中黑色虚线以上具有统计学意义。

28名（65%）患者在病程中出现脑转移，其中18名为初诊，10名为治疗中出现。从诊断到出现脑转移的中位时间为2.0年。

斯隆凯特琳癌症中心的研究人员将这43名三突变患者与142名EGFR突变但不伴有TP53或RB突变的患者进行了对比，发现三突变更容易伴随PIK3CA, NTKR1, ERBB2, PTEN等基因出现（见图1左）。在三突变患者中，最终出现转小细胞的11名患者与32名未出现转化的患者对比发现，转化患者更可能具有PIK3CA, PTEN, NOTCH2等基因（见图1右）。这些转小细胞患者专属基因的存在或出现，可以作为对出现转化的预测之一。

相比于只有EGFR突变的患者，三突变患者更容易耐药，且生存期更短。在斯隆凯特琳癌症中心追踪的患者中，三突变，EGFR/TP53双突变，和仅有EGFR突变的患者一线靶向药中位耐药时间分别为9.5，12.3，和36.6月。生存期分别为29.1，40.8，和56.4月。发生转化后的中位生存期仅为10.9月。

研究人员发现，三突变患者不容易出现T790M突变。7名非小细胞转小细胞的患者中仅有一名带有T790M, 34名未转化的三突变患者也只有6名出现T790M. 相比之下，非三突变患者有大约一半的概率会出现此基因。鉴于这个原因，三突变患者更推荐一线使用三代靶向药奥西替尼，而不是把它留在一或二代药之后。

此外，临床发现免疫疗法对三突变患者几乎没有效果。在文献[4]的工作中，17名三突变患者无一对免疫治疗产生反应。因此，三突变患者不建议使用免疫治疗。

近期的两个三期临床结果显示，EGFR突变患者化疗联合靶向药相比于单独使用靶向药能达到更长的生存期。斯隆凯特琳癌症中心的研究人员认为，治疗三突变患者也应该使用类似的思路，即对EGFR和导致耐药的小细胞部分交替处理。 通俗而言，借用我们与癌共舞很多帖子里的形象比喻，癌细胞像是一群山匪，如果只对着老大（EGFR)处理，老二(小细胞部分）的势力会偷偷地成长，直到某天占了山头导致耐药。更合理的治疗方式应为建立一个平衡，对老大老二轮流打击，这样谁都做不大，疾病便更有可能被长久控制。

目前斯隆凯特琳癌症中心已经迈出了探索这个思路的第一步，开展了首个针对EGFR/TP53/Rb晚期患者的一期临床（临床号NCT03567642 ）。该临床旨在考察一线奥西替尼加依托泊苷铂类化疗的可行性，为单臂实验，有30名患者参与。用药方案如下：每3周一个疗程。第一至三疗程中（前9个星期），患者每日口服80 mg奥西替尼。第四至七个疗程在口服奥西替尼的基础上加入化疗，其中每个疗程的21天中，第1-3日使用依托泊苷，第1日使用卡铂或顺铂。第八个疗程起奥西替尼单药和联合化疗每隔一个疗程交替一次（8，10，12等疗程于化疗后单药）直至病情进展或副作用不耐受。该临床历时两年，预计2020年6月结束。

三突变非小细胞肺癌虽然有可能转化成凶险的小细胞，其耐药机制却因为Rb1的存在更容易明确，给予了我们提前准备甚至预防耐药的可能。笔者将持续关注此类肺癌的治疗和研究进展，我们相信知识和勇气终将攻克这些披着羊皮的狼。

参考文献

［1］Lee J-K., Lee J., Kim S., Kim S., Youk J., et al, Journal of Clinical Oncology (2017)

［2］ Offin M., Chan J. M., Tenet M., et al, Journal of Thoracic Oncology (2019)

［3］Popat S. Journal of Thoracic Oncology (2019)

［4］ Marcoux N, Gettinger SN, O’Kane G, et al., Journal of Clinical Oncology (2019)

［5］Noronha V, Joshi A, Pateil V., et al, Journal of Clinical Oncology (2019)

［6］ Nakamura A, Inoue A, Morita S, et al, Journal of Clinical Oncology (2018)

［7］https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03567642, https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/search/v?id=NCI-2018-01674&r=1