随着前几天胆管癌首个靶向药Pemigatinib的获批上市，FGFR靶点治疗逐渐崛起，这也是继去年Erdafitinib获批用于膀胱癌后的第二个FGFR抑制剂。今天就为大家介绍一类新的靶点—-FGFR，中文名成纤维细胞生长因子受体。FGFR家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4种亚型，各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点。是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。FGFR分子改变可导致异常的FGF/FGFR信号，促进细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等，这与广泛的人类恶性肿瘤有关。现有药物如下。
有三种异常类型，多癌种发生的“元凶”
FGFR靶点异常可以见于各个肿瘤，在一项4853例的NGS检测结果发现，FGFR通路异常的发生频率为7%，遍布各癌种，尤其在尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、原发灶不明等肿瘤多见。常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。其中基因扩增、基因突变以及染色体重排分别占比为66%、26%及8%；FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4在发病患者中占比为3.5%、1.5%、2.0%及0.5%。膀胱癌患者的FGFR基因异常的比例最高，为32%，乳腺癌为18%，子宫内膜癌13%，肺鳞癌13%，卵巢癌9%。具体如下：
在临床上，FGFR突变可以致癌，相关的例子有：
⑴ FGFR1扩增与鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌有关；
⑵ FGFR2突变与子宫内膜癌、胃癌有关；
⑶ FGFR2融合与肝癌有关；
⑷ FGFR3融合与骨髓瘤有关；
⑸ FGFR3突变与膀胱癌有关；
⑹ FGFR4扩增/突变已见于横纹肌肉瘤患者。
近年，多款FGFR抑制剂进入临床研究阶段，并且有2个新药获批上市，1个进入优先审评。
一.肝胆
1.Pemigatinib：近日上市，成为胆管癌首个获批靶向药
该药是针对FGFR1/2/3的强效选择性口服抑制剂，2020年4月18日获批用于治疗FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌患者。该药二线治疗晚期胆管癌患者的FIGHT202研究分为3个队列：A是FGFR2融合/重排（n=107），B是其他FGFR突变（n=20），C是非FGFR突变（n=18）。结果显示，A组ORR（客观缓解率）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，DCR（疾病控制率）为82%。B组和C组的ORR为0%。相比其他两个队列，队列A的患者对药物有效响应的比例大很多，有效时间也长得多。A组的中位DOR（缓解持续时间）为7.5个月， 中位PFS（无进展生存期）和中位OS（总生存期）分别为6.9和21.1个月。
就在前不久Pemigatinib二线治疗局晚期或转移性胆管癌的Ⅱ期临床试验FIGHT-202于国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）正式发表。
2.Infigratinib（BGJ398）：被纳入优先审评
Infigratinib是一种口服给药的选择性FGFR-TKI，2020年1月初被FDA授予快速通道资格。既往的一项研究纳入71名患有FGFR2融合/易位的胆管癌患者，其中62%为女性患者，38%为男性患者。确认的ORR为26.9%，DCR为83.6%，中位DoR为5.4个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。
3.TAS-120：获得FDA授予孤儿药称号，可解决FGFR靶向耐药。
TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂。在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。我们期待更加成熟的数据。
基于此，FDA授予TAS-120孤儿药称号。目前该药正进行胆管癌及子宫内膜癌的剂量扩增试验。
4.肝癌：BLU-554新药后线控制率达68%
BLU-554，作用靶点是FGFR4（与FGF19配对）。I期数据初步结果显示，数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，6例（16%）患者达到PR。26例（68%）患者获得SD，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。中位PFS为3.7个月。
二.肺癌
在肺癌中，FGFR通路异常多见于肺鳞癌，以FGFR扩增多见。
1.多韦替尼（Dovitinib）治疗FGFR1扩增肺鳞癌
该药是VEGFR/PDGFR抑制剂抑制剂。纳入人群为FGFR1扩增的晚期肺鳞癌患者。多韦替尼给药后的中位反应持续时间为2.5个月。ORR为11.5%，DCR为50%，3例患者疾病部分缓解(P R)。3例PR患者的反应持续时间分别为4.5、5.1和6.1个月。在一次15.7个月的中位随访后，中位OS为5.0个月，PFS为2.9个月。
2.Rogaratinib治疗FGFR阳性NSCLC，控制率64%
该药是泛FGFR抑制剂。2019年ASCO摘要中收录了泛FGFR抑制剂rogaratinib的数据（摘要号e20661）。研究纳入了40例FGFR在mRNA中阳性的晚期NSCLC患者。ORR为5.6%（1例反应持续了16个月以上），DCR为64%。药物安全性方面，Rogaratinib的耐受性尚可，大部分为轻中度AE。
3.BGJ398治疗肺鳞癌，DCR为58.9%
BGJ398是针对FGFR1-3的小分子抑制剂。在的Ⅰ期研究，纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者，治疗剂量为100mg/d或更高， 21名FGFR1扩增的肺鳞癌患者，17位患者疗效可评价，其中3名患者客观缓解，ORR=17.6%，7名患者疾病稳定，7名患者疾病进展；DCR为58.9%，这项佳绩也在JCO杂志上报道。
4. AZD4547治疗肺鳞癌，疾病控制率为39%
AZD4547是也一种有效的选择性FGFR1-3抑制剂，在肺鳞癌领域也有研究报道。这是一项AZD4547单药治疗肺鳞癌的Ⅰb期国际多中心试验，共有13例可评估疗效的肺鳞癌患者，所有患者均为Ⅳ期肺鳞癌，FISH检测为FGFR1扩增，所有患者均接受过一线化疗后疾病进展。
试验结果发现，13例可评估疗效的患者中，1例患者部分缓解（PR,8%），4例患者病情稳定（SD,31%），DCR为39%，中位总生存期（OS）为4.9个月。
三.膀胱
Erdafitinib上市，成为膀胱癌首个靶向药，对PD1耐药也有效
2019年4月12日，Balversa (erdafitinib)获得FDA加速批准，用于治疗铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，成为首个获批的转移性膀胱癌靶向疗法。
该适应症基于一项2期临床试验结果，共有87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者入组。入组的患者既往都接受过至少1种方案的治疗，其中24%的患者已经接受过PD1/PDL1单抗的治疗，均告失败。结果显示，总的ORR为40%，其中有3%出现完全缓解CR。缓解者包括之前使用抗PD-L1或PD-1药物治疗无效的患者，大约四分之一的参与者之前接受过抗PD-L1/ PD-1治疗。22例PD1/PDL1耐药的患者ORR为59%。PFS为5.5个月，OS为13.8个月。
四.乳腺癌及其他实体瘤
Lucitanib治疗实体瘤（乳腺癌为主）
这项研究纳入人群为晚期实体瘤患者。总人群的ORR为28%，DCR为52%，中位PFS为31.6周，中位DOR为39周。FGF异常患者的ORR为30.4%，DCR为78.2%，中位PFS为32.1周，中位DOR为48.7周。在FGF异常的乳腺癌亚组中，ORR为50%，DCR为100%，中位PFS为40.4周，中位DOR为48.7周。
FGFR靶向药物的研发与临床在不断向前推进，相信未来能为癌症患者带来新的、更多的选择。FGFR靶向药，任重道远，但未来可期！
参考文献：
[1] FDA Approves First Targeted Treatment for Patients with Cholangiocarcinoma, a Cancer of Bile Ducts. Retrieved 2020-04-18, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-treatment-patients-cholangiocarcinoma-cancer-bile-ducts
[2] Arpita Desai et al.FGFR Signaling as a Target for Lung Cancer Therapy
[3] 董明等人，FGFR作为肺鳞癌潜在治疗靶点的研究进展
[4] Neda Hashemi-Sadraei et al. Targeting FGFR in Squamous Cell Carcinoma of the Lung
[5] Fiona Tsui-Fen Cheng et al. Pazopanib Sensitivity in a Patient With Breast Cancer and FGFR1 Amplification
[6] Milind Javle et al. Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered
[7] Advanced Cholangiocarcinoma
[8] Lucia Nogova et al. Evaluation of BGJ398, a Fibroblast Growth Factor Receptor 1-3 Kinase Inhibitor, in Patients With Advanced Solid TumorsHarboring Genetic Alterations in Fibroblast Growth FactorReceptors: Results of a Global Phase I, Dose-Escalation and Dose-Expansion Study
[9] Sumanta K. Pal et al. Efficacy of BGJ398, a fibroblast growth factor receptor 1–3 inhibitor, in patients with previously treated advanced urothelial carcinoma with FGFR3 alterations
Teresa Helsten et al. THE FGFR LANDSCAPE IN CANCER: ANALYSIS OF 4853 TUMORS BY NEXT GENERATION SEQUENCING
本文仅供医学药学专业人士阅读
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