作为第三代EGFR-TKI领域的“重磅炸弹”，奥希替尼高疗效、低毒性等临床优势让无数的肺癌患者广受获益，其上市之后惊艳的市场表现更是从侧面体现了该药得到了广大临床医生和患者的充分肯定。很多人可能会好奇这么一款“重磅炸弹”级药物是如何诞生的呢？
1
奥希替尼研发背景
2002年，吉非替尼在日本获批上市，随后2003年在美国获批上市，自此晚期肺癌进入靶向治疗时代。
随着十年前，NGS测序技术的高速发展和临床应用，靶向药更是进入蓬勃发展的快车道，厄洛替尼、埃克替尼等EGFR-TKI相继出世，但这些药物都不能互相完美解决彼此的耐药问题。研究表明，大多数患者使用第一代EGFR-TKI，约1年左右即发生耐药，而耐药的原因之一就是产生了EGFR T790M突变。随后阿法替尼、达可替尼等第二代不可逆结合的EGFR-TKI亦是不能在临床上完美解决这一耐药问题。
因此，临床上迫切需要一款药物，能高特异性结合并抑制 T790M突变的EGFR蛋白。如何解决EGFR T790M导致的EGFR-TKI耐药成了当时靶向药研发的一个重要方向。
2
奥希替尼的诞生
EGFR T790M突变即是EGFR蛋白的第790位苏氨酸突变为甲硫氨酸，苏氨酸是一种弱亲水性氨基酸，甲硫氨酸则是一种弱疏水性氨基酸，这种突变会改变EGFR蛋白的药物结合环境，因此从理论上讲，通过调整小分子化合物的疏水性即可实现药物只结合突变型EGFR，而不结合野生型EGFR或对野生型EGFR影响较小。
基于此分析，阿斯利康公司研发团队通过计算机模拟药物开发和进一步的实验验证，从成千上万的化合物中筛选得到一个先导化合物1（如图1所示）。该药物表现出非常好的特异性，对突变型的亲和力是野生型的88倍，但细胞学活性较低。先导化合物1随后经过大量的步骤的修饰优化，最终得到如图2所示的四个候选药物。经过进一步的毒副作用评估和药代动力学测试，其中的AZD9291作为备选药物进入临床试验。
先导化合物1（图片来源：https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/40189426）
候选药物（图片来源：https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/40189426）
3
奥希替尼的上市
奥希替尼在2013年5月开始首次临床试验，从一开始临床表现就非常优异，随后仅凭I期临床研究结果，在2014年4月就被FDA授予“突破性疗法”。此后，奥希替尼更是一路势如破竹，完成了多项II/III临床试验。
2015年11月
基于AURA和AURA2研究的数据，奥希替尼获得FDA加速批准上市，从临床试验算起，仅历时两年半，是阿斯利康史上研发速度最快的新药项目。
2017年3月
AURA3研究数据出炉，奥希替尼正式被FDA批准用于EGFR T790M突变的非小细胞肺癌，并在同年进入NCCN非小细胞肺癌指南。
2017年3月
奥希替尼获得国家食品药品监督管理局（NMPA）批准上市。
2018年4月
基于FLAURA研究数据，FDA批准奥希替尼增加适应症，内容为用于中枢神经系统(CNS)转移，EGFR突变阳性(19号外显子缺失或L858R突变)的NSCLC一线治疗。随后，欧洲、日本、中国也相继批准该适应症。
2019年
2019 ESMO上报道了FLAURA的研究数据的进一步更新，结果表明，奥希替尼用于EGFR突变阳性（19号外显子缺失或L858R突变）的NSCLC一线治疗效果好于吉非替尼/厄洛替尼，随后NCCN指南将奥希替尼作为优先推荐用于EGFR突变阳性的晚期NSCLC。
4
同类竞争
奥希替尼的研发初期，有另外两个药物CO1686（rociletinib）和Olmutinib与其处于同期竞争，CO1686更是被认为是奥希替尼的最强竞争对手。然而在临床试验的道路上，奥希替尼数据优异，一路高歌猛进，而CO1686则因临床数据不够完善等问题始终未能获批，最终流产，死在了上市前夕。Olmutinib虽然已在韩国获批上市，但存在史蒂文森-约翰逊综合征等严重副作用，已被下发了限制对新患者用药的处方注意警报，市场前景堪忧。
奥希替尼高效低毒的优势奠定了它在肺癌“一线之争”的领先地位，更多适应症的拓展值得期待。
本文仅供医学药学专业人士阅读
X