EGFR突变的肺癌患者选一代药还是三代药？答案看这里

携带EGFR突变的肺癌究竟是先使用一代TKI效果好，还是先使用三代TKI效果好？

 

随着FLAURA奥希替尼III期临床研究结果的出炉，这项争议终于落下帷幕。作为EGFR第三代TKI的First-in-class，奥希替尼证明了其一线使用的地位。

 

（图片来源：百度图片）

2019 ESMO大会上Suresh S Ramalingam等公布了奥希替尼用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗III期临床试验结果，该临床试验也被称为FLAURA研究。该研究分为两组，一组使用奥希替尼（n=279），对照组使用吉非替尼/厄洛替尼（n=277），入组患者均携带EGFR 19号外显子缺失突变或EGFR L858R突变。结果表明使用奥希替尼组的患者中位PFS达到18.9个月，OS则达到38.6个月；而对照组中哪怕有1/3在后续使用了奥希替尼，其OS仍然不及奥希替尼组（31.8个月vs 38.6个月）。最显著的优势在于，奥希替尼组中，28%的患者中位PFS超过三年，是对照组的约三倍。

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奥希替尼：

抗击肺癌的“重磅炸弹”

奥希替尼（英文：Osimertinib，商品名：泰瑞沙，研发代号：AZD9291），俗称9291，是首个获批的第三代EGFR-TKI。作为阿斯利康研发的明星产品，自诞生之初就备受瞩目，大量临床研究成果不胜枚举，凭借高效、低毒副作用、抗脑转移等多个优势，获得临床医生和患者的青睐。奥希替尼近年来已成为肺癌领域名气最大、影响力最高的药物，不仅创造了美国FDA用时最短审批记录，也创下有史以来进入国内周期最短的进口抗癌新药记录。

 

目前奥希替尼也是唯一获得NMPA批准且纳入中国医保的第三代EGFR-TKI。

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FLAURA研究：

奠定奥希替尼一线使用的地位

FLAURA研究是一项大型国际双盲临床试验（NCT02296125），旨在评价奥希替尼对比标准治疗的疗效及安全性，共纳入29个国家的556名EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，其中63%的患者携带EGFR19号外显子缺失突变，37%的患者携带EGFR L858R突变，62%的患者为亚裔，34%的患者有吸烟史，8%的患者在入组前有脑转移。该研究分为两组，一组使用奥希替尼（n=279），对照组使用吉非替尼/厄洛替尼（n=277），研究结果充分肯定了奥希替尼一线单药使用的巨大优势，总体中位OS延长6.8个月，三年无进展生存期人数比例提升至三倍，且具有更低的毒副作用。

 

（图片来源：www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1713137?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov）

中位无进展生存期（mPFS）：奥希替尼组患者的中位PFS较对照组显著延长（18.9个月 vs 10.2个月，p<0.001），并且疾病进展风险大为降低（HR=0.46）。此外，数据显示三年仍然维持奥希替尼治疗的患者比例为28%，而对照组患者三年仍然维持使用吉非替尼/厄洛替尼治疗的比例仅为9%，奥希替尼组是对照组的3倍，意味着一线接受奥希替尼治疗，接近30%的患者PFS超过3年，这些患者可以在三年内不需要更换治疗方案，不因疾病进展而苦恼。

中位总生存期（mOS）：奥希替尼患者的中位OS较对照组显著延长（38.6月vs 31.8月，p<0.05），并且死亡风险大为降低（HR=0.799）。奥希替尼组47%的患者接受了二线治疗（如化疗等），31%的患者未接受其它二线治疗，22%的患者OS截止数据发表未达到；而对照组中，约30%的患者接受了二线的奥希替尼治疗，30%的患者未接受二线治疗，5%的患者OS未达到，35%的患者接受了其它二线治疗（如化疗等）。对照组中高达30%患者二线接受奥希替尼治疗，这个比例也是目前所有EGFR-TKI临床研究中接受奥希替尼二线治疗最高的比例，更是显得尤为不易。

毒副作用：奥希替尼组≥3级不良反应的发生比例为18%（51人），而对照组为29%（79人），奥希替尼组的毒副作用比对照组低得多。这一结果还是建立在奥希替尼组的中位药物暴露时间比对照组长的前提下（20.7个月vs 11.5个月）。

FLAURA充分诠释了一个好的肿瘤药物应该具备的特性：高效的同时，低毒副作用！

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总结

自2003年首款EGFR-TKI吉非替尼（英文名：Gefitinib，商品名：易瑞沙）获FDA批准上市以来，至今17年间，已有5款EGFR-TKI相继上市，分别是一代的厄洛替尼与国产的埃克替尼，二代的阿法替尼和达可替尼，及三代的奥希替尼。在FLAURA研究结果出炉之前，这六款EGFR-TKI，都被国内外指南批准用于EGFR基因突变非小细胞肺癌患者的一线治疗，但究竟哪一款药物具有最优的疗效，一直饱受争议。

之前的临床数据显示，三个一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼与埃克替尼彼此之间疗效差异不大，而二代EGFR-TKI阿法替尼与达可替尼较之于一代EGFR-TKI OS有一定优势，但优势并不明显。

FLAURA研究结果则直接表明了奥希替尼作为EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者一线最优药物的地位。

2019年NCCN非小细胞肺癌指南更是将奥希替尼作为EGFR突变晚期一线治疗的优选推荐，其一线适应症亦已被NMPA批准。

更高效、更低毒，奥希替尼相对其它EGFR-TKIs的压倒性优势，为饱受癌症折磨的患者照亮了希望，时间和医患反馈会证明奥希替尼在肺癌靶向治疗史上不可替代的地位，非常期待奥希替尼后续有更惊艳的临床表现。

参考资料：

[1] Suresh S Ramalingam. et al. Osimertinib Versus Comparator Egfr-Tki As First-Line Treatment For Egfrm Nsclc(Flaura): Final Overall Survival Analysis. 2019 ESMO.