肺癌靶向药物哪家强？

对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，奥希替尼一线治疗的疗效优于其它EGFR-TKIs已经成为临床医生的共识。但早期奥希替尼刚进入中国时，其获批适应症只是既往EGFR-TKI治疗后进展且存在EGFR T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，这限制了奥希替尼一线的临床应用。直到2019年8月31日，NMPA才批准靶向药奥希替尼（泰瑞沙）用于EGFR突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗，开启了晚期肺癌靶向治疗的新篇章。

奥希替尼作为第一款三代EGFR-TKI，享有“神药”之名，是如何饱受医生和患者好评呢?且看奥希替尼的诞生史。

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靶向药的鼻祖-吉非替尼

提起靶向药，就不得不提靶向药的鼻祖-吉非替尼。提起吉非替尼，又不得不提国际肺癌研究的中国贡献——吴一龙。

2000年前后，正是肺癌靶向治疗方兴未艾的时代。彼时，一款叫做吉非替尼的靶向药物正在进行临床试验。虽然日本美国相继在2002年、2003年批准吉非替尼上市，但是关于该药在东西方肺癌人群中的显著疗效差异仍然如同一团阴云,一直限制着吉非替尼的临床应用。

最先在2000年的美国临床肿瘤学会（ASCO）报道吉非替尼在晚期肺癌治疗中能够使20%左右的患者肿瘤缩小，药代动力学实验证实吉非替尼能够抑制EGFR受体的磷酸化，进而抑制EGFR信号通路活化。2003年于日本开展的IDEAL1与IDEAL2两项研究发现吉非替尼疗效与种族密切相关，即在日本肺癌人群中的疗效较非日本人群好。随后，2005年ISEL研究发现吉非替尼并不能在非选择人群中明显改善复发的晚期肺腺癌患者临床疗效，但在亚组分析结果示易瑞沙能显著改善亚裔既往接受过治疗的难治性晚期NSCLC的总生存期，并取得平均4个月的OS获益。随后几年开展的研究均发现在未选择人群中吉非替尼并没有显著的疗效优势，而在亚裔、腺癌、不吸烟、女性患者中吉非替尼疗效明显优于常规化疗。

对于吉非替尼的疗效评价并没有一个完美的预测指标，整个肿瘤学界并不十分清楚哪个人群是吉非替尼的真正受益人群。恰巧，美国两个研究小组在这个时候发现了EGFR的驱动基因，身为博导的吴一龙立即让所有学生都停下了手头的工作，全面转向对EGFR基因突变的研究。随后，他联合多个亚洲国家专家开展并完成了对比靶向药物和化疗疗效的“泛亚洲吉非替尼研究计划(IPASS研究)”，破天荒的选择了一种从未有人尝试过的临床方式：用分子特征来选择患者，也就是根据患者的EGFR基因突变情况来选择靶向治疗对象。

 

这个实验纳入了1217例来自东亚地区初治的、非吸烟或既往少量吸烟的、晚期肺腺癌患者，最终结果证实了吉非替尼对EGFR突变肺腺癌患者的疗效超越化疗，耐受性更佳，药物有效率高达71.2%，有效降低了患者疾病进展52%，同时显著延长PFS（9.5mvs 6.3m），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。其中部分EGFR突变患者的生存时间甚至超过了2年！这对当时只有放化疗一个治疗手段，平均生存期不超过10个月的肺癌治疗而言，是一个惊人的突破。

更加重要的是，在中国的非小细胞肺癌患者中，其EGFR突变的频率远高于欧美人群的非小细胞肺癌患者，这解释了在没有EGFR分子分型的临床研究中，欧美人吉非替尼的临床研究数据不理想的原因。正因如此，医疗界把EGFR突变戏称为“上帝送给中国肺癌患者的礼物”。

如今，几乎所有癌症临床试验都沿用了分子分型这个方式，吴一龙教授的临床试验被国际肺癌研究协会（IASLC）前主席Shepherd教授称为“肺癌研究史上里程碑式的临床试验，开辟了EGFR突变型肺癌的治疗新标准”，被国际F1000生物医学文献评价系统评为“杰出”论文。自此，国际肺癌治疗呈现出新的格局。

而吉非替尼，也成为肺癌患者最重要的药物之一。

 

（图片来源：https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2010.33.4235?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&）

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靶向药的新星——奥希替尼

说到奥希替尼，其大规模临床应用之路相较而言比吉非替尼要顺畅的多。

吉非替尼等第一代EGFR-TKI成为EGFR突变患者的一线用药后，携带EGFR-TKI敏感突变的非小细胞肺癌患者获益良多，但伴随而来的问题同样令人苦恼——耐药性。

众所周知，制约癌症患者长期生存最大的影响因素就是药物的耐药。狡猾的癌细胞在药物的绞杀下选择了隐蔽自己，逃避追杀。于是，尽管绝大部分EGFR突变患者都从吉非替尼的治疗中大大获益，但最终都将不得不面临药物耐药的窘境。研究发现，第一代EGFR-TKI的耐药原因很大情况下都是因为EGFR产生继发的T790M突变。

解决吉非替尼第一代EGFR-TKIs的耐药问题，成为肺癌靶向治疗的关键。

2013年5月，AZD9291作为一款针对EGFR T790M突变的药物应运而生，并悄然开始了临床试验。AZD9291不负众望，临床研究结果表明，比第一代和第二代EGFR-TKIs表现都更好。针对EGFR T790M突变患者，它创造了90%的肿瘤控制率，同时约60%具有该突变的患者肿瘤明显缩小。更重要的是，它带来的毒副作用同样很小。因为表现太过优秀，AZD9291仅凭一项一期临床的研究结果，在就被FDA授予 “突破性疗法”，这时离首次开始临床还不到一年。此后，AZD9291一路势如破竹般的完成了各种临床试验。

奥希替尼的整个临床过程上市过程创造了多个奇迹，不仅创造了美国FDA用时最短审批记录，也创下有史以来进入国内周期最短的进口抗癌新药记录，从受理（2016年9月）到上市申请批准（2017年3月），仅用了7个月，AZD9291也有了他的中国名字：奥希替尼。疗效更好、毒副作用更低，同时具备这两个特质让AZD9291创造了一个又一个奇迹。

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奥希替尼更进一步——获批一线

2019年8月31日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥希替尼用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，奥希替尼正式进军EGFR突变晚期肺癌一线治疗。

奥希替尼获批一线源于FLAURA研究成果的公布。

2019 ESMO大会上Suresh S Ramalingam等公布了奥希替尼用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗III期临床试验结果，该临床试验也被称为FLAURA研究。该研究分为两组，一组使用奥希替尼（n=279），对照组使用吉非替尼/厄洛替尼（n=277），入组患者均携带EGFR 19号外显子缺失突变或EGFR L858R突变。结果表明使用奥希替尼组的患者中位PFS达到18.9个月，OS则达到38.6个月；而对照组中哪怕有1/3在后续使用了奥希替尼，其OS仍然不及奥希替尼组（31.8个月vs 38.6个月）。最显著的优势在于，奥希替尼组中，28%的患者中位PFS超过三年，是对照组的约三倍。

该研究证实，奥希替尼并不是一定要在第一代EGFR-TKIs耐药之后使用，也可以直接一线使用，而且其一线使用的疗效比第一代EGFR-TKIs要更好！

下面我们具体看一下这个临床试验的数据：

 

（图片来源：www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1713137?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov）

中位无进展生存期（PFS）：使用奥希替尼的患者的PFS高达18.9个月，而对照组的PFS只有10.2个月，差异显著（p<0.001）。而且对于伴随有脑转移的患者来说，奥希替尼组的PFS高达15.2个月，而对照组只有9.6个月，其强大的入脑能力可见一斑。

中位总生存期（OS）：9291组的患者看起来总生存期会更长一些，18个月的生存率83%，而对照组只有71%。根据8月初的官方消息，9291组的OS结果显著好于对照组。

副作用：使用奥希替尼和第一代EGFR-TKIs常见的副作用相差不多，包括腹泻、皮肤干燥、皮疹粉刺等，但总体上奥希替尼的毒副作用强度较低，其三级以上毒副作用强度占比仅18%，而对照组则为29%。

 

（图片来源：2019 ESMO report）

FLAURA研究充分证实了，携带EGFR敏感突变的肺癌患者，一线直接使用奥希替尼更好，表现为有效率更高，无进展生存期更长，副作用也更小。

近年来，关于奥希替尼的最新研究进展一篇接着一篇，临床上的应用也越趋成熟，一线称王已成定局，未来更广泛的临床使用场景非常值得期待。

参考资料：

[1] Suresh S Ramalingam. et al. Osimertinib Versus Comparator Egfr-Tki As First-Line Treatment For Egfrm Nsclc(Flaura): Final Overall Survival Analysis. 2019 ESMO.