惊现黑马！晚期肝癌治疗迎来重磅选手-咚咚肿瘤科

今天与大家分享的药物为Lenvima（Lenvatinb，坊间译： 乐伐替尼，E7080），2015年2月被美国FDA批准，3月被日本PMDA批准，5月被欧洲EMA批准。目前已获批适应症包括：甲状腺癌、晚期肾细胞癌。

其实，部分肝癌病友对这个药并不陌生，实际上还有不少患者曾尝试使用过，但多数情况有点盲人摸象，不太清楚效果究竟会怎样。2016年9月，日本消化道协会发表文章《晚期肝细胞癌患者使用乐伐替尼的II期研究》。

1乐伐替尼数据

在甲状腺癌治疗中，乐伐替尼的剂量为24mg/天，28天一个周期。但在肝癌治疗中，文章指出：推荐对起始剂量进行重新评估。I期的临床试验中，根据CP评级肝功能为A的肝癌患者最大耐受剂量为12mg/天。

纳入患者

20-80岁的肝癌患者，残余病灶不能手术切除或进行局部治疗（包括介入）；有一个或多个可测量肿块；1-3个直径>3cm的肿块或4个或多个肿块或门静脉侵犯、肝外侵犯；ECOG身体状况评分0或1（活动能力完全正常或能自由走动及从事轻体力活动）等。

试验排除了有症状的脑转移或脑膜转移；接受过一次或多次系统化疗，包括靶向治疗或介入治疗的患者。（根据最后实际入组情况，对于化疗和靶向或介入治疗的患者排除并不绝对）

用药情况

患者接受12mg/天的乐伐替尼，如因药物副作用允许中断或循序减量至8或4mg/天。一旦减量，剂量就不能再次增加。如果患者一旦恢复时间超过2周，临床试验中断。

主要终点为TTP（疾病进展时间），次级终点包括ORR（客观缓解率，肿瘤缩小30%以上的患者比率）、DCR（疾病控制率）和OS（总生存期）。

结果

	n=46
中位疾病进展时间（第三方标准评估）	7.4个月
中位疾病进展时间（研究者评估）	12.8个月
部分缓解率（PR）	37%
疾病稳定率(SD)	41%
疾病控制率	78%
中位生存期	18.7个月

亚组数据分析显示：乐伐替尼的临床活性不考虑肿瘤状况（是否有肝外转移或门静脉侵犯）和肝炎（乙肝或丙肝）、AFP水平、之前是否接受过化疗等。

副作用主要为：高血压（76%）、掌足红肿综合征（65%）、食欲减退（61%）及蛋白尿（61%）。

快评：从用药到进展，乐伐替尼的中位无进展生存时间达到了7.4个月，总生存期达到18.7个月，的确让人印象深刻！要知道索拉菲尼（唯一批准的肝癌靶向药物）的中位疾病进展时间是4个月，中位总生存期为1年。而且，乐伐替尼的野心不止于此，根据II期数据结果，已经开始了头对头对比索拉菲尼一线治疗肝癌的III期临床试验，纳入940名患者，我们期待它的好消息。

2乐伐替尼+PD-1联用

除了肝癌，乐伐替尼也向其它瘤种展开攻势，并且与当今肿瘤治疗界的当红花旦PD-1抑制剂联用。

今年的ESMO 公布了乐伐替尼+PD-1的Ib期研究结果，截止2016年10月，纳入患者13名，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、子宫腺癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、黑色素瘤患者。联用方案为：200mg Keytruda/3周+24mg（组1）/20mg（组2）乐伐替尼/天。

结果

	n=3（组1）	n=10（组2）	n=13
客观缓解率	100%	40%	54%（7例，a）
疾病稳定	0	60%	46%（6例，b）
疾病进展	0	0	0

a：7例中，4例为肾细胞癌，1例子宫内膜癌，1例黑色素瘤

b：6例中，4例为肾细胞癌，1例非小细胞肺癌，1例子宫内膜癌

3其它现有肝癌药物数据

目前，因为晚期肝癌治疗批准药物有限，且患者因为副作用（包括但不限于严重的皮肤毒性）出现了频繁的药物减量或中断。因此多种药物都在进行跨适应症的肝癌临床试验。

可目前已知的是，有些已处在III期临床，如sunitinib, brivanib, and linifanib都没能在晚期肝细胞癌中表现出明显获益。

2016年7月，ESMO第18届世界消化道肿瘤大会（WCGC）上公开的III期数据：瑞戈非尼显著改善无法切除的肝癌患者的总生存期。

	瑞戈非尼 VS 安慰剂（n=573）
总生存期	10.6月 VS 7.8月
无进展生存期	3.1月 VS 1.5月
客观缓解率	10.6% VS 4.1%
疾病稳定率	65.2% VS 36.1%

2016年9月，第十届国际年度肝癌会议公布了CheckMate040I/II期PD-1抑制剂Opdivo临床试验结果：

	Opdivo（n=214）
总生存期	未达到（试验还未结束）
总生存期比率	6个月：82.5% 9个月：70.8%
客观缓解率	16.3% (35/214) 2位完全缓解 33位部分缓解
疾病稳定率	68% (111/214) 111位疾病稳定