逆转耐药，聊一聊肿瘤治疗的复敏

接受长久高效的抗肿瘤治疗一直是医患双方共同追求的目标，然而在常规的肿瘤序贯治疗过程中，经常出现一线用药效果好，后续治疗效果越来越差的情况，多线治疗后可选择的方案非常有限。

 

如果再用一线方案还能有效，是非常令人欣喜的事情，这样的结果就叫做“Re-challenge”，意为“复敏”。

 

近期发表的几项临床研究和个例表明，无论是靶向治疗、化疗还是免疫治疗，都存在某种治疗方案进展/耐药经过一段时间其他方案治疗，再次使用之前方案治疗仍有效果的情况。本文给大家整理一下。

 

1

CTONG1304研究

吉非替尼/一代EGFR-TKI耐药“复敏”

 

我国宋勇/吴一龙教授团队在近期发表了CTONG1304前瞻性研究的试验数据，此次纳入研究的患者情况均为一线使用吉非替尼治疗发生耐药、二线化疗发生进展，三线治疗“复敏”吉非替尼（250 mg/天）。

 

这次研究分析的43例患者吉非替尼三线复敏的DCR（疾病控制率）为69.8%，患者中位PFS（无进展生存期）为4.4个月，中位OS（总生存期）为10.3个月，而且研究的患者中有8位（18.6%）PFS超过9个月，最长达到29.7个月。

 

 

2

靶向治疗七年

阿法替尼/二代EGFR-TKI耐药“复敏”

 

一名65岁不吸烟女性患者于2011年检查出低分化肺腺癌（多发性双侧肺转移、骨转移），基因检测为EGFR基因的19外显子缺失突变。2011年1月患者入组了LUX-lung3研究，接受阿法替尼（2992）治疗，结果显示病灶缩小，患者对阿法替尼产生部分应答。

 

2013年3月，患者病情进展，停止使用阿法替尼，开始了4个周期化疗，显示病情稳定，2013年7月接受单药培美曲塞的维持治疗8个周期后病情又发生了进展。化疗进展后，患者使用吉非替尼一个月，2014年7月阿法替尼国外获批，再次使用阿法替尼显示重新复敏有效，此次复敏使用了15 个月之久。后续患者接受了派姆单抗、奥希替尼、地诺单抗等治疗，生存期超过7年。

 

 

3

奥希替尼/三代EGFR-TKI耐药“复敏”

 

一名68岁男性肺腺癌骨转移（无脑转移症状）患者，基因检测结果为EGFR-L858R突变阳性，患者使用厄洛替尼（150mg/天）治疗，达到部分缓解（PR），随后出现疾病进展且伴随T790M突变，2015年11月患者入组“ARTRIS”临床试验，使用奥希替尼（AZD9291， 80 mg/天），患者病情迅速得到控制。

 

2017年1月，患者出现严重呼吸困难行胸水引流，并进行脑部立体定位放疗，提示疾病进展，患者停用奥希替尼改用培美曲赛+顺铂化疗4，之后培美曲赛维持4周期（化疗前和化疗期间患者血检T790M为阴性）。2017年8月患者停止化疗，疾病稳定。

 

2018年4月患者又出现呼吸困难及胸腔积液，右肺大面积进展病灶，但胸水检测T790M及L858R突变阳性，由于此次T790M由阴转阳，患者再次用回奥希替尼，一周后症状迅速缓解，4周后达到部分缓解（PR）状态。

 

 

4

布加替尼/ALK-TKI五线“复敏”

 

一名46岁确诊为肺腺癌的女性，早期进行了肺叶切除，后期发现淋巴结转移进行贝伐单抗联合化疗治疗评估为部分缓解，但停药后立即出现局部复发。对患者标本分析提示ALK+，自2012年3月，患者接受克唑替尼（250 mg，每日两次）治疗，出现持续部分缓解，201年5月出现颅内转移，患者进行了全脑放疗和立体定向治疗，2015年5月，患者进入“ALTA”试验接受布加替尼治疗表现出部分缓解。

 

2016年10月，患者新发下段胸椎转移灶，表现截瘫症状，转为劳拉替尼治疗，患者鞘内病变完全缓解，颅内症状稳定，2017年6月，患者CNS（中枢神经系统）出现疾病进展，开始接受阿来替尼治疗，表现出一年多完全缓解。

 

直到2018年11月，患者CNS又出现疾病进展，由于没有更好的治疗方案，患者接受了布加替尼“复敏”治疗，3个月后，患者颅内转移灶消失……

 

 

5

一线使用爱必妥进展后三线“复敏”

 

去年11月在《JAMA Oncology》发表了CRICKET临床试验数据，此次试验纳入了28例RAS和BRAF野生型晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者，研究要求患者之前接受含伊立替康联合西妥昔单抗一线治疗方案，二线接受含奥沙利铂和贝伐珠单抗治疗，入组患者接受爱必妥（500 mg/m2）联合伊立替康（180 mg/m2）的三线治疗，每两周给药一次。

 

 

此次“复敏”的结果没有让人们失望，其中6名患者部分缓解，9名患者病情稳定，疾病控制率达到54%，中位PFS为3.4个月，中位OS为9.8个月。此次研究证实经过一线含伊立替康和西妥昔单抗治疗后获得耐药的RAS和BRAF野生型mCRC患者，三线再次应用西妥昔单抗和伊立替康的方案可能有效，并且得到医学界广泛认同。

 

6

晚期NSCLC培美曲塞“复敏”

 

一项我国的研究分析了一线使用培美曲塞联合铂类方案化疗的晚期NSCLC患者后续治疗中再次使用培美曲塞方案化疗的效果。

 

此次研究分析了32例NSCLC患者，其中12例患者在四线治疗应用化疗方案为培美曲塞，20例患者在四线以后应用化疗方案为培美曲塞。结果分析11例患者疗效稳定，疾病控制率为40.6%。对研究进一步分析，一线培美曲塞化疗方案中PFS＞6个月的患者再次使用培美曲塞PFS为2.6个月，一线培美曲塞化疗方案中PFS≤6个月的患者再次使用培美曲塞PFS为1.1个月，因此，晚期NSCLC患者培美曲塞治疗进展后再次使用有一定临床疗效，尤其是针对于既往培美曲塞治疗PFS较长的患者疗效较好。

 

 

7

PD-1耐药“复敏”

 

临床数据显示，PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤的有效率在20%左右，而这部分患者15%-35%使用一段时间PD-1/PD-L1单抗就会出现疾病复发的趋势，也就是耐药了。FDA汇总了多个PD-1/PD-L1单抗针对黑色素瘤的试验数据，初始PD-1/PD-L1单抗使用肿瘤增大或者先缩小后增大（耐药）患者，继续使用PD-1药物进行治疗，有效率为19%。

 

虽然这个数据相对较低，但耐药后联合其他药物治疗，如：PD-L1单抗联合新药CPI-444控制率可达71%；ALT-803联合nivolumab客观缓解率可达75%。

 

由上面的案例我们可以看到，无论是靶向治疗、化疗还是免疫治疗，都存在某种治疗方案进展/耐药经过一段时间其他方案治疗，再次使用之前方案治疗仍有效果的情况，这中复敏策略其实有很充分的生物学合理性。以爱必妥治疗为例，一线爱必妥联合化疗方案有效是因为治疗减少了Ras是野生型癌症细胞，而Ras突变癌细胞越来越多，当前治疗效果就无效甚至导致疾病进展，此时更换治疗方式，恰好杀死占优势的Ras突变癌细胞，之后更换成之前的爱必妥联合化疗方案又有可能可以再次达到控制肿瘤的效果。

 

 

对于多线治疗耐药的患者，“复敏”有效无疑给患者带来了新的希望。也给我们带来了很多的启发，治疗耐药后换用其他方案治疗一段时间，改变肿瘤细胞群的特征，可能会出现再次复敏的机会。

 

但是提醒大家，“复敏”治疗方案的使用需要临床医生经过综合判断和基因检测等指标支撑，患者切忌盲目选择，以免延误治疗。

 

 

参考文献：

1.Yong Song, Yi-Long Wu et al.Efficacy and Safety of Gefitinib as Third-line Treatment in NSCLC Patients With Activating EGFR Mutations Treated With First-line Gefitinib Followed by Second-line Chemotherapy A Single-Arm, Prospective, Multicenter Phase II Study(RE-CHALLENGE, CTONG1304).2019

2.Giulio Metro et al.Successful Response to OsimertinibRechallenge after Intervening Chemotherapy in an EGFR T790M Positive Lung Cancer Patient.2018

3.Phase II ALTA: Brigatinib Has Promising Activity in Crizotinib-Refractory ALK+ NSCLC

4.Cremolini C, et al., Rechallenge for Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer With Acquired Resistance to First-line Cetuximab and Irinotecan: A Phase 2 Single-Arm Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Nov 21.

5.姜金, 杨芝萍, 李金瑞, et al. 培美曲塞在晚期非小细胞肺癌患者中再使用的临床疗效分析[J]. 中国现代医生, 2016, 54(11):72-75.