EGFR靶向治疗研究多年仍逃不过耐药魔爪。临床上耐药问题急需解决，就连目前的三代奥希替尼都经常有患者已经出现耐药了，无奈之下只能转化疗。可喜的是，近期报了四代药JBJ-04-125-02实验结果，该药经过多次改良，除了可以克制奥希替尼耐药所产生的C797S突变外，与奥希替尼联用还能起到增效的作用。今天就带大家看看这个新药，并介绍目前临床对奥希替尼耐药的可选处理方案。
1
谈四代新药的诞生
C797S是三代药奥希替尼耐药后的重要原因，C797的出现可以使不可逆EGFR抑制剂（如奥希替尼）在抑制肿瘤细胞增殖和EGFR磷酸化的作用降低了100-1000倍。对此，Pasi A. Janne教授团队研发了具有突变选择性的EGFR变构抑制剂，名EAI045。由于对EGFR抑制剂产生耐药性的突变不在变构位点，因此这种俗称“四代药”的变构抑制剂就起到疗效。不过，EAI045必须与西妥昔单抗联用才能发挥比较可观的疗效，基于两者联用的不良反应较大，临床试验未能成功开展。
近期，该团队在EAI001基础上研发了单药就对EGFR突变（包括C797S）有效的新型变构抑制剂，名为JBJ-02-112-05，疗效在某些情况下优于EAI001。再对该药进行优化，形成了JBJ-04-125-02。
上图所示四种药物的结构对比，新研发药的结构不断改良
新药在生化分析中对T790M/L858R激酶展现了很好的抑制能力（如下图），IC50（杀死一半肿瘤细胞所需药物浓度）比改造前的两种药EAI045及JBJ-02-112-05更低。值得注意的是，JBJ-04-125-02只对L858R有活性，对19Del并无明显抑制能力。
2
单药疗效：抑制L858R、T790M及
C797S的活性
1 改良后，抑制EGFR突变总体能力得到提升
多次实验（至少重复了三次）发现， EA1045，JBJ-02-112-05及JBJ-04-125-02三种药物在Ba/F3细胞中对L858R，L858R/T790M及L858R/T790M/C797S的IC50比较，发现JBJ-04-125-02的疗效最好，其中该药又对C797S的抑制能力最强。
2 C797S抑制能力出类拔萃，不依赖于西妥昔单抗
进一步的小鼠体内实验发现，分别用载体（n=5），100mg/kg的JBJ-02-112-05（n=3）及50mg/kg的JBJ-04-125-02（n=5）治疗4周及15周后后，发现JBJ-04-125-02对C797S模型小鼠的疗效明显最佳，如下图可以看到肿瘤体积改变的差距比较大，优势非常明显。值得注意的是，该药对C797S的抑制并不依赖于西妥昔单抗的作用，与既往我们所知的布加替尼+西妥昔单抗及EAI045+西妥昔单抗相比，JBJ-04-125-02单药便能克服C797S突变性耐药，是个新突破。
3
JBJ-04-125-02与奥希替尼强强联合
增效又能克制耐药
1 奥希替尼的加用对JBJ-04-125-02有增敏效果
我们知道，EGFR下游信号通路的激活（如pEGFR,pAKT,AKT,pERK1/2等等）是EGFR-TKI耐药的一大原因，能抑制通路激活便能防治耐药。Pasi A. Janne教授团队发现JBJ-04-125-02及奥希替尼都具备抑制下游激活的能力，两者对不同通路的抑制能力又有所差别。那么，两者联用是不是能有神奇的效果？
研究团队惊讶发现，基于JBJ-04-125-02及奥希替尼的结构，两者同用还能形成双药同时共结合（co-bind）的一种情况，并且奥希替尼还能促使JBJ-04-125-02更多、更好的与癌细胞结合，起到增敏效果！结果非常喜人。
2 双药联用疗效明显优于单药
不出所料，进一步研究也证实了双药联用比任何一个单药的疗效都好。
多次研究发现（3次以上），奥希替尼联合JBJ-04-125-02对细胞生长的抑制能力最强（同效果的所需浓度最低）。
实验也发现，联合治疗的疗效更佳，能更有效的减小大鼠肿瘤体积。
3 联用方案可延长PFS及OS？
此外，联合治疗在停止用药后，仍能较长时间的防止细胞群在培养瓶内“融合/汇合”（confluency），展现了药效持久的能力。
上图所示联合用药对细胞“融合/汇合”有较长的抑制能力，停药两周后仍有作用
同样，相比单药，双药联合对EGFR及其下游通路的抑制能力也更强。不仅如此，双药联合治疗也更难耐药，如下图，联合治疗（无论是联合奥希替尼或吉非替尼）在治疗4周后所产生的耐药细胞群更少，说明联合用药的PFS（无进展生存期）可能更长。
另外，在动物实验中，联合用药方案也能很明显的延长生存获益，增加OS。
四代药问世及研发固然是好事，带给未来许多新希望，不过目前奥希替尼或其他TKI耐药问题在临床上已迫在眉睫，本文给大家分享几种常用的方案。
4
EGFR靶向耐药后治疗方案
① TKI联合局部治疗：一线治疗后出现缓慢进展（转移灶＜3/5的孤立性进展），NCCN指南推荐可以继续用TKI，配合上局部放疗；对于用1代TKI的患者若出现T790M也可直接用三代药。
② 一代序贯三代：1代TKI耐药后可进行基因检测，若出现T790M突变，首选三代TKI奥希替尼，中位PFS可以达到10.1个月（化疗只有4.4个月）。
③ 沃利替尼联合奥希替尼：耐药后出现MET扩增，可以用沃利替尼联合奥希替尼治疗。最新数据在今年AACR会上公布。
该1b期试验分为两个队列：1/2代EGFR-TKI进展后T790M阴性MET扩增；三代TKI进展后MET扩增阳性患者。队列一ORR（客观有效率）为52%，DCR（疾病控制率）达到87%。DOR（反应持续时间）为7.1个月。
队列二ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。无论是一/二代TKI耐药，或是三代耐药，DCR都能稳定在69%以上。
另一项研究显示，吉非替尼联合INC280治疗MET+的ORR为29%，DCR为73%。此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的个案报道进行佐证。
④ C797S单突变、顺式突变及反式突变：无论是一线或二线使用奥希替尼，耐药后建议做基因检测，以查明耐药性突变类型。C797S为奥希替尼耐药的一大原因，对于C797S单突变（见于奥希替尼一线用），可用一代TKI；C797S顺式突变，可用布加替尼+西妥昔单抗；C797S反式突变，可用一代EGFRTKI+奥希替尼。出现其他继发突变（如BRAF、HER2、RET等），可以用奥希替尼联合相应靶向药。
⑤ 转归化疗：对于耐药机制不明或发生小细胞肺癌转化的患者，还是建议转归化疗。对于EGFR突变患者，PD1治疗并不做推荐，传统化疗仍有一定的治疗地位。而且，化疗一段时间后，耐药细胞群被杀灭，也有可能出现再次对靶向药敏感的情况。
⑥ TKI再挑战：在TKI耐药后，穿插化疗或其他方案后，可以尝试再使用EGFR-TKI。TKI再挑战目前尚无统一用法，吴一龙教授的CTONG1304已经取得首个前瞻性研究结果。另外，多个回顾性研究也说明TKI再挑战适用于各代TKI（从1代-3代），并且在后线挽救治疗有时可以达到逆转乾坤的惊喜。
⑦ 新靶点新药：多种针对EGFR-TKI耐药后的药物及方案正展开研究。
● EGFRTKI+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3%DCR。
● 吉非替尼联合AXL抑制剂S49076，14例患者有4例达到6个月无进展存活。
● 厄洛替尼联合Bemcentinib，DCR33%。
● 奥希替尼联合极光激酶抑制剂，AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。
EGFR突变患者治疗可选方案也很多，每个方案所引导出的耐药后肿瘤细胞特性及应对方法也各有不同，临床上尚无最佳的推荐路线，仍需逐步琢磨。总体治疗原则可以参照一以下图表循行渐进，并灵活的结合自身情况，选择最佳的用药方案。
参考文献：
Ciric To et al. Single and dual targeting of mutant EGFR with an allosteric inhibitor.2019
本文仅供医学药学专业人士阅读
X