高效低毒的靶向药，难以逃脱耐药难题。EGFR三代王牌药奥希替尼（AZD9291、泰瑞沙）亦如此。对此，近期爆出几篇研究，异口同声宣称奥希替尼耐药后还可以继续用，并且能持续获益，原因与神奇的“局部进展”息息相关。今天，小编分享这几项研究，同时介绍不同的进展模式在治疗方案上的选择讲究，借以提供EGFR耐药患者临床用药参考。
研究一
奥希替尼耐药后多孤立性进展
局部治疗可提高获益
一项瑞士的研究分析了50例使用奥希替尼耐药后的进展模式，纳入的非小细胞肺癌（NSCLC）患者均为EGFR突变阳性。一共有36例（72%）使用奥希替尼的患者已经出现耐药，评为疾病进展PD。这些患者中有72%为孤立性进展，28%为系统性进展。进展部位包括肺、骨、淋巴结、肝、胸膜及脑。孤立性进展的奥希替尼中位治疗时间达到了19.6个月，比系统性进展更长（7个月），但两种进展模式的中位OS（从使用奥希替尼开始至死亡）无差异，为28m vs 25.1m。
有13例孤立性进展的患者接受了局部治疗，他们的中位OS比未接受局部治疗的孤立进展患者更长，为未达到 vs 20.2m（如下图）。
研究的重点在于，大部分奥希替尼耐药的模式为孤立性进展，虽然这类患者从的中位OS与系统性进展相似，但是加上局部治疗后，生存期便可以显著得到延长。另外，孤立进展的患者可以从奥希替尼获益的持续时间也更长，达到19.6m，系统性进展只有7m。这个结论提醒病友们，奥希替尼耐药后别着急换药，冷静判断一下进展模式，说不定还能继续用。下面再给大家展示一项奥希替尼耐药后继续用可获益的研究。
研究二
奥希替尼耐药后继续用
生存期可以延长近一倍！
该研究回顾性分析了美国MD安德森及Moffitt癌症中心的T790M突变晚期NSCLC患者，共分析了118例使用过奥希替尼的患者。
研究观察的PFS（无进展生存期）分为两个：
①PFS1：开始用奥希替尼至疾病进展的时间。
②PFS2：针对奥希替尼进展后仍继续用的患者，为开始用奥希替尼至第二次疾病进展的时间。
OS（总生存期）也分为两个：
①OS1：开始用奥希替尼至死亡的时间。
②OS Dx：自疾病诊断开始至死亡的时间。
结果显示，总体患者的中位PFS1为8.4个月，中位OS1为25.2个月，OS Dx为71.9个月。共有62%（47/76）的患者在奥希替尼进展后继续服用，他们的中位PFS2为12.6个月。
这些47例患者中，有45%的患者对孤立转移病灶进行了姑息性放疗，放疗部位包括骨、肺、淋巴及脑。这种加上局部放疗来治疗的方式，也是研究中患者最常见的应对耐药方法，而且效果显赫，成功延长了PFS2，为放疗患者15.5m vs 无放疗患者8.2m。并且在这些耐药后继续用奥希替尼的患者中，加用放疗也可以降低疾病再次进展的发生率，PD率为化疗患者62% vs 无放疗患者77%。
26例患者在奥希替尼耐药后便更换其他方案，与继续用奥希替尼的患者相比，停用奥希替尼患者的中位OS1更短，为6.1m vs 11.2m（如下图），说明在奥希替尼耐药后继续用可以延长将近一倍的生存期，患者仍然可以从奥希替尼配合局部治疗中继续获益。
研究中，大约有一半的患者在奥希替尼耐药后使用奥希替尼+放疗联合方案，成功再次获益。研究者认为有效的可能原因是局部放疗可以减少亚克隆肿瘤的负荷，同时大部分的癌细胞仍对奥希替尼敏感，可以继续用药压制，两者合用起到良好的协同抗耐药作用。
解析：
以上两项研究告诉我们，三代药奥希替尼耐药后，大部分的进展模式为孤立病灶转移。对于此类患者，可以不急着换药，在继续使用奥希替尼的同时配合上局部治疗。这样不但可以延长生存期，而且能降低再次耐药的发生率，是目前最大化获益的治疗方案。NSCLC最新的NCCN指南亦做如此推荐，对于以下三种进展人群，可使用根治性局部治疗+奥希替尼：
①无症状的缓慢进展
②脑部局限性病灶
③全身孤立病灶
当然，对于多发转移，指南推荐更换用药方案。其实，除了局部进展及全身进展的分法，耐药的影像学判断还可以细分为单独原发灶增大，单独转移灶增大，或原发和转移灶同时增大。宋勇教授发现，这三种进展模式的发生率及预后差异大，对临床治疗方案的选择有参考价值，以下小编细说。
研究三
三种不同的进展模式预后有差异
用药有讲究
该研究纳入南京金陵医院41例晚期NSCLC患者，均为EGFR靶向治疗后耐药。研究中将影像学耐药的进展模式划分为三：
模式一：单独原发病灶增大。
模式二：出现新的转移病灶，或者转移病灶增大。
模式三：原发病灶和转移病灶同时增大。
分析发现，三种进展模式的占比为模式一19.5%，模式二31.7%及模式三48.8%。结果显示，三种不同进展模式的患者PFS居然也有很大差异，P=0.0084。中位PFS具体如下：
模式一：6个月
模式二：11个月
模式三：10个月。
PFS方面，如果患者的转移灶出现进展，无论是单独转移灶进展的模式二，或是转移灶和原发灶同时进展的模式三，都有较好的无进展生存期。
EGFR靶向耐药治疗方案
对此，研究者提出了不同的治疗方案：
1.单独原发病灶进展的患者，第一可以继续EGFR靶向药联合抗血管药治疗，第二是化疗或化疗联合抗血管生成治疗。
2.单独转移灶进展的患者，继续靶向药，加上转移灶的局部治疗（放疗或手术）。
3.对于原发灶和转移灶同时进展的患者，在二线治疗中使用化疗，或化疗联合抗血管药治疗。
EGFR-TKI耐药处理
临床应学会进入以影像及分子为引导的
精准式分层耐药处理模式中
值得注意的是，以上三种方案与文章前面两篇研究的结论重点都在于影像学进展模式，临床上选择用药方案还应考虑基因突变情况，唯有影像（CT/MRI）结合基因突变相结合，综合分析，才能制定出最合适患者的选择方案。以下为EGFR靶向用药思路可供参考。
奥希替尼耐药后基因突变机制非常复杂繁琐，包括共突变（C797S顺式/反式）、T790M缺失、新旁路激活（MET扩增、BRAF突变、HER2突变）、病理类型转化（SCLC转化）等等。
最后
总结下本文主要思路
1.三代药奥希替尼耐药后，以局部进展为主，患者继续用奥希替尼配合局部治疗可以获益。
2.影像学下的进展模式可分为三，对临床用药选择具有重要的指导意义。
3.EGFR突变靶向治疗在各时期耐药后应积极进行基因检测，选对靶向药精准治疗，克服耐药。
参考文献：
1. S Schmid et al. Patterns of Progression on Osimertinib in EGFR T790M positive NSCLC: A Swiss Cohort Study.2019
2. Yuki Shinno et al.Mixed response to osimertinib and the beneficial effects of additional local therapy.2019
3. Xiuning Le. et alLandscape of EGFR -dependent and -independent resistance mechanisms to osimertinib and continuation therapy post-progression in EGFR-mutant NSCLC.2018
4. Yuqing Wei et al.Three new disease-progression modes in NSCLC patients after EGFR-TKI treatment by next-generation sequencing analysis.2018
5.2019年第三版非小细胞肺癌NCCN指南
本文仅供医学药学专业人士阅读
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