最大限度延长不同T790M突变患者生存期的秘密！

T790M基因突变，对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者来说一定不会陌生，T790M基因突变并不全是因为治疗耐药才出现的，还有一部分患者是原发的，相当于在未治疗之前“犯罪分子”就存在了，这让一线的EGFR TKI治疗方案变得束手无策。

 

而奥希替尼可以说是T790M基因突变的“大杀器”，作为第三代EGFR TKI对于继发T790M基因突变效果不错，但是对于原发的T790M基因突变呢？

 

相较于继发性T790M，原发性的效果虽然也不错，可是表现略逊一筹。在我们开始这次战役分析之前让我们首先了解一下敌我双方。

 

 

1. 敌军：T790M基因突变

 

 

作战特点：

抗性大增，攻击无效

 

肺癌是我国常见的高发病率和死亡率的恶性肿瘤之一，EGFR基因是肺癌重要的驱动基因之一。

 

在我国的NSCLC患者中，约40%-50%都可以检测到这一基因的突变。EGFR基因突变、扩增及EGFR蛋白的过度表达等导致了EGFR酪氨酸激酶活性失调，促使肿瘤血管的生成和肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭和转移。

 

EGFR基因突变是非常复杂的，常见的突变都位于结构区域，主要发生在外显子18-21，其中外显子19和21的突变率达90%以上。

 

针对这一特点，EGFR靶向药诞生了，它可以靶向治疗EGFR基因突变的NSCLC患者，这种有针对性攻击的作战方式原本成效不错，但可惜的是，携带了EGFR基因突变的患者采用第一代的EGFR-TKI治疗之后可能会产生耐药性，而其中50%以上的原因是由于产生了T790M位点的突变。

 

T790M位点的突变主要是790位密码子出现了C-T转换，使位点上的氨基酸由苏氨酸转化为了甲硫氨酸，这样的突变就使得肿瘤细胞对第一代的EGFR-TKI产生了抗性。通俗来说T790M位点的突变可能会使原来顺利的战役发生意想不到的变化，进攻的先头兵忽然丧失了战斗力，攻击无效，肿瘤细胞又开始肆虐。

 

但是并不是所有的T790M突变都是因为使用了一线EGFR-TKI药物，有些属于原发，也就是天生就有,在先前未治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中偶尔可以检测出原发性表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变。

 

 

2. 友军：奥希替尼

 

 

攻击特点：

获得性T790M突变的克星

 

奥希替尼能可逆地结合EGFR的突变（19外显子缺失、L858R、T790M），通过不可逆共价结合EGFR激酶区ATP结合域的半胱氨酸-797残基，抑制了其下游信号通路，从而发挥抑制肿瘤增殖的作用。2015年11月经美国FDA批准，奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，用于治疗EGFR突变（T790M）阳性并对第一代EGFR-TKI耐药的NSCLC患者。

 

奥希替尼是全球首个批准上市的第三代EGFR-TKI，它已被证实对获得性T790M突变的 NSCLC患者有效，中位无进展生存期（PFS）为10个月，但是，目前尚不清楚它在原发性T790M患者中的有效性。

 

 

3. 当奥希替尼遇上不同类型的T790M突变

 

 

完美胜利or略逊一筹？

 

如果说奥希替尼对获得性T790M突变的 NSCLC患者有效，那么对于原发性的是否依然能表现优秀呢？

 

2018年第19届世界肺癌大会（WCLCIASLC）一篇来自中国的研究就为两者战役的结果预测提供了有力的支持。

 

研究收集了2011-2017年在上海市胸科医院诊断为EGFR突变的患者样本，在5685名未经EGFR-TKI治疗的EGFR突变患者中，61名患者发现了原发性EGFR T790M突变，在195名EGFR-TKI治疗的后发生EGFR突变患者中检测到98名患者中有获得性T790M突变。其中，18例原发性T790M突变患者、72例获得性T790M突变患者接受了奥希替尼治疗。

 

表1 所有接受奥希替尼治疗的EGFR T790M突变NSCLC患者临床病理特征

引自ShuyuanWang. MD, Bo Yan，etal . Different characteristics and survival in primary and acquired EGFR T790M mutant NSCLC cancer patients[A].2018 WCLC IASLC[C].

 

图1 接受奥希替尼治疗的原发性和获得性EGFR T790M突变NSCLC患者无进展生存期（PFS）

引自ShuyuanWang. MD, Bo Yan，etal . Different characteristics and survival in primary and acquired EGFR T790M mutant NSCLC cancer patients[A].2018 WCLC IASLC[C].

 

在原发性T790M组中，患者的中位无进展生存期（PFS）为17.0个月，与获得性T790M组相比明显更长（10.0个月）。

 

图2接受奥希替尼治疗的原发性和获得性EGFR T790M突变NSCLC患者总生存期（OS）

引自ShuyuanWang. MD, Bo Yan，etal . Different characteristics and survival in primary and acquired EGFR T790M mutant NSCLC cancer patients[A].2018 WCLC IASLC[C].

 

研究结果显示了在获得性T790M突变患者中，他们的中位总生存期（OS）显著长于原发性T790M突变患者（50.4个月对29.9个月）。

 

研究的结果是可喜的，首先本次研究发现T790M突变始终伴随着敏感的EGFR突变，原发性T790M突变可能与21 L858R共存，获得性的常常会与19del共存，它们的特点各不相同。其次，不管是原发型还是突变型，两者均显示出对奥希替尼的良好反应，原发T790M基因突变患者比继发患者使用奥希替尼的PFS更长，但OS的结果却相反，继发的T790M患者比原发的OS更长，所以虽然都获益，但是继发的T790M基因突变患者获益更多。

 

原发和继发的T790M基因突变的特点不同，如果是继发性的，奥希替尼是最优选。原发性的相对来说获益较少，可以使用奥希替尼联合抗血管生成药物，比如贝伐单抗，治疗效果会优于奥希替尼单药；或者通过靶向与化疗间插，序贯等方案，延长有效期。

 

这就是医学上的Rechallenge，肿瘤之所以耐药，是因为它在不断进化，而目前能够阻止该进化重要的办法就是打一打，停一停。通过不断地将之前的化疗、靶向药物再次启用，以达到控制肿瘤，实现患者比较长的生存时间的目的。

 

参考文献：

[1]Gou L Y,WU Y L. Prevalence of driver mutations in non-small-cell lung cancer in the People’s  Republic of China[J].Lung Cancer Target Ther,2014,12(5):1-9.

[2]Bar J，Onn A.Overcoming molecular mechanisms of resistance to first-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors[J].Clin Lung Cancer,2012,13(4):267-279.

[3]ShuyuanWang.MD, Bo Yan，etal.Different characteristics and survival in primary and acquired EGFR T790M mutant NSCLC cancer patients[A].2018WCLCIASLC[C].