延缓耐药，谁会是奥希替尼的最佳搭档？附个案研究

道高一尺，魔高一丈。

 

这句话拿来形容肿瘤细胞再贴切不过，基因组合的多样性和不断变化所导致的克隆变异纷繁复杂，即便是起源相同也会演变出像EGFR、KRAS或BRAF不同的突变。这样的机制，无疑为肿瘤细胞提供了巨大的生存优势。

 

犹如优胜劣汰适者生存的物种进化般，不耐药的被消灭，耐药的偷偷潜伏起来繁衍生息，甚至更加猖獗，便应了最开始那句话：道高一尺，魔高一丈——有治疗，便会有耐药。

 

即使EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）的开发已成为治疗NSCLC的重大突破，即使出现了三代EGFR TKIs，肿瘤细胞的突变和耐药仍是棘手的问题。

 

不仅如此，肿瘤细胞的耐药机制还十分复杂，已经发现最常见的获得性耐药机制是在外显子20的T790M，占初始EGFR TKI治疗的获得性耐药的50％至60％，于是第三代的EGFR TKIs—奥希替尼的出现，为这部分患者带来了利好消息。

 

可是随之而来新的耐药机制又使奥希替尼被耐药，比较受关注的机制之一是C797S突变，而且让人悲伤的是即便是第三代药物，最终几乎所有的患者都会对奥希替尼产生耐药性，所以对于药物的耐药性是研究者急需克服的难题。

 

有研究发现初始联合使用奥希替尼和吉非替尼可以防止继发性EGFR突变，由此可以启发我们，为了减少耐药，是否有其他药物可以和奥希替尼组成CP进行联合或序贯治疗呢？

 

搭档1：已有的EGFR TKI组合

 

前文中我们提到的C797S突变，如果它和T790M是顺式构型目前没有靶向药物，如果是反式构型，那么可以使用EGFR TKI第一代和第三代的联合用药方案。

 

治疗有成果，那对于减少耐药呢？这种组合的优势已经在一些有耐药倾向的传染病中体现，包括人免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒和结核分枝杆菌的感染。

 

目前奥希替尼和吉非替尼的联合用药治疗初始使用EGFR抑制剂的EGFR突变型肺癌研究尚在1期实验中，或许能为我们带来好消息，但是实验中比如体外建模无法真实模拟体内微环境，没有临床样本数据，该组合的毒性等都会成为研究的局限因素。

 

搭档2：与其他药物的组合

 

将奥希替尼与其他药物联合使用，包括抗血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体抗体、Janus激酶1抑制剂、间充质-上皮细胞转换抑制剂、MEK抑制剂、AXL受体酪氨酸激酶抑制剂和抗Bcl2 / Bcl-xL制剂也在多个试验中进行评估。

 

这样的组合治疗至少在体外实验中是有希望的，并且应该可以延长奥希替尼的有效时间。

 

搭档3：与化疗药物的序贯治疗

 

奥希替尼与放化疗联合用药对于NSCLC的治疗可以说收到了比较好的效果，国内也有许多研究表明其有效性，但是与化疗药的序贯治疗能不能减少奥希替尼的耐药性呢？这里有一则个案。

 

一名60岁患者患有EGFR外显子19缺失肺腺癌的患者，在用第一代和第二代EGFR TKI治疗3年后耐药，肺部样本显示出T790M突变后使用奥希替尼。治疗有效8个月后他的肺部疾病再次发展提示奥希替尼可能出现了耐药。

 

然后，他接受培美曲塞，卡铂和贝伐单抗化疗，之后观察到他的肺部疾病迅速改善，这名患者在单独使用化疗就可以很好地控制对奥希替尼已经具有抗药性的肺部疾病。

 

配图: 化疗前后胸部CT图像。A图中患者的肺部病灶在8个月后开始对奥希替尼产生耐药性，橙色箭头表示化疗前的肺部疾病。B图中显示患者在第一轮化疗后，肺病有显著改善。

（引自Yoshida H , Ooi M , Kim Y H . Successful Treatment with Osimertinib and Chemotherapy in a Non–Small Cell Lung Cancer Patient with EGFR Mutation and Meningeal Carcinomatosis[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13(11):219-220.）

 

但是他停止服用奥希替尼后第一次出现脑膜癌，在患者脑脊液（CSF）中检测到的肿瘤细胞显示存在EGFR外显子19缺失，但不存在T790M突变。

 

患者停止服用奥希替尼之后立即出现脑膜癌，以及他的CSF中肿瘤细胞发生EGFR突变阳性的事实表明化疗虽然对脑膜癌无效，但是奥希替尼可能仍然能有效对抗脑膜癌。

 

因此，研究者决定继续进行化疗，并再次开始给予奥希替尼。在患者再次开始服用药物后的几天内，他的神经症状迅速消失，脑脊液肿瘤细胞数量急剧减少。

 

到目前为止，他的颅外病灶已经萎缩至少10个月，而他的神经系统症状没有恶化，提示了奥希替尼再次对脑膜癌有效。

 

虽然奥希替尼的耐药不会是最后一道防线，随着研究的深入，第四代针对耐药突变基因的新型EGFR TKI正在开发中，目前看来前景乐观。但是奥希替尼有效的时间越长，耐药性突变出现的越晚，患者个体的生存时间就会越长，也为等到最新治疗带来了更大的希望。

 

总有一天，晚期肺癌带病生存10年以上不再是神话，而是大多数患者都能享受到的事情！

 

参考文献：

[1] Hwan K M , Min L S , Kwangho L , et al. Can We Prevent Resistance to Osimertinib? Combination or Sequential[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13(7):877-879.

[2] Yoshida H , Ooi M , Kim Y H . Successful Treatment with Osimertinib and Chemotherapy in a Non–Small Cell Lung Cancer Patient with EGFR Mutation and Meningeal Carcinomatosis[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13(11):219-220.