用药不能猜：一线奥希替尼治疗的耐药突变有什么？用啥药？

在肺癌中，EGFR基因突变是大家最为熟悉的突变类型，最常见的两种突变形式为：19号外显子缺失突变（19del）和21号外显子的点突变L858R突变。

 

这两种突变占到了EGFR基因突变总数的90%，驱动了肺癌的发生。但万幸的是，这两类突变都可以使用相应的靶向药物，目前已经有三代靶向药物可供选择。但是不管先使用那一代靶向药物，都不可避免地出现耐药。

 

 

如果患者在确诊病情之后首先使用的药物是第一代靶向药物（易瑞沙或特罗凯），或者第二代靶向药物（阿法替尼或达克替尼），一二代靶药耐药后有50%左右的几率会出现T790M突变，可以选择三代靶向药奥希替尼进行治疗，但根据研究表明中位无进展生存期（mPFS）为10.1个月。

 

如果首先使用的是三代靶向药物奥希替尼，则中位无进展生存期可达到18.9个月，且患者发生脑转移的概率会较小，大大地改善了生活质量。

 

如果首先使用的是第三代靶向药物奥希替尼，由于肿瘤本身进化的特点，还是会最终进化耐药突变，主要是EGFR基因的三级结构突变。

 

基于FLAURA研究，在从未接受过任何治疗的EGFR阳性肺癌患者中，首先使用三代靶向药物奥希替尼，则无进展生存期会显著优于第一代、第二代靶向药物。这些研究结论为一线使用奥希替尼提供了临床研究基础。

 

但是我们仍然有一个问题就是：目前关于一线使用奥希替尼的耐药机制还不是很清楚，因此研究者探索在二线使用奥希替尼的时候，也就是存在T790M突变的情况下出现的对奥希替尼耐药的基因突变。是否这些突变在没有T790M存在的情况下也会导致对奥希替尼的耐药（因为一线使用奥希替尼不会出现T790M突变）。

 

如果确定它们会导致一线奥希替尼耐药，那么有什么治疗策略？

 

今天的这篇文章，为大家编译一篇最新发布的研究论文，以来解答上面的问题。

 

通过目前发布的文献研究，当存在EGFR基因T790M突变的基础下，研究者鉴定出了EGFR基因的L718、G724、L792、G796和C797S。通过体外实验，将上面这些基因突变和EGFR基因的激活突变导入细胞中（EGFR基因的19del、L858R），研究不同的EGFR靶向药物对不同突变的抑制效果。

 

研究数据与我们的常识还是有很大不同，本文带大家一起看一下，需要注意的是，体外细胞中都没有T790M突变，因为一线使用奥希替尼是不会出现T790M突变的。

 

如果癌细胞携带的是19号外显子缺失突变（19del），那么只有EGFR基因的C797S突变才会导致对奥希替尼耐药。这种情况下，特罗凯的抑制效果最好，而第二代靶向药物阿法替尼或达克替尼只有适度的抑制效果。

 

一个意外情况是，当19del突变和G724S突变共存时，使用二代靶向药物的抑制效果更好，也就是多出现了一个G724S突变，反而使用二代靶向药物效果更好了。

 

 

而如果癌细胞携带的突变是L858R突变，那么情况就麻烦一些，C797S、C797G、L718Q和L718V突变都会导致对奥希替尼耐药。

 

在L858R的背景下，如果是C797S突变导致的奥希替尼耐药，则第一代靶向药物特罗凯显示最大的抑制活性。而对于其他的耐药突变，则第二代靶向药物阿法替尼和达克替尼的抑制效果更好。

 

尤其是达克替尼，显示出比特罗凯更好的控制效果，但是需要注意的是布格替尼（代号AP26113）对上面的继发性突变都没有效果。

 

 

我们知道一线使用奥希替尼的情况下，是不会出现T790M突变的，这个研究的假设是不管是否存在T790M突变，奥希替尼和EGFR蛋白的结合是不受到影响的，研究结果证实了这一设想。研究也发现C797S是奥希替尼最主要的耐药突变，临床研究也发现这一耐药突变占比50%以上。

 

另外需要注意的是当EGFR的激活突变是19del时，需要比较强的抗性突变C797S时，才能导致对奥希替尼的耐药。而如果激活突变是L858R时，较弱的突变就可能引起奥希替尼的耐药。这反映在FLAURA研究中，19del激活突变的患者一线奥希替尼的无进展生存期是21个月，而L858R激活突变的患者一线奥希替尼的无进展生存期为14个月。

 

结论：这一研究首次揭示了如果一线使用奥希替尼出现耐药的时候，第一代和第二代EGFR靶向药物可能是有治疗效果的。具体使用哪一种药物，则需要根据出现的耐药突变是什么。

 

1）在EGFR基因19del背景下，一线奥希替尼耐药后使用第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙治疗。

 

2）在EGFR基因L858R背景下，一线奥希替尼治疗耐药后，如果是C797S、C797G突变则使用一代靶向药物特罗凯或易瑞沙，其他的耐药突变则使用二代靶向药物阿法替尼或达克替尼。

 

3）尽管体外实验显示布格替尼联合爱必妥对EGFR基因19del、T790M和C797S的三联突变有效，但目前本研究表明，布格替尼单药不能克服一线奥希替尼的任何耐药突变。奥希替尼耐药后使用布格替尼是不合适的。

 

 

尽管这是一次体外研究实验，但仍然给很多患者和家属提供了思路。避免了万一将效果较好的靶向药物首先使用，后面耐药后无路可走的境况。当然我们提议研究者对一线使用奥希替尼的肺癌患者，根据他们的继发性耐药突变开展后续的临床研究，以为这些患者更精准的治疗提供询证医学证据。

 

另外本文提醒基因检测领域的公司，在给患者检测报告的时候，一定要讲不同的耐药突变标识清楚，不能比较笼统地给出任何一个药物都可以用。通过一些前瞻性研究我们可以知道不同的耐药位点使用不同的靶向药物。

 

参考文献：

T, Chiba M, et al., Effects of secondary EGFR mutations on resistance against upfront osimertinib in cells with EGFR-activating mutations in vitro, Lung Cancer (2018)