靶向药爱必妥耐药后，间隔治疗后再使用仍然有效！

今天编译一篇蛋白大分子药物西妥昔单抗（商品名爱必妥，后简称爱必妥）的临床研究，该研究最近发布在著名期刊《JAMA Oncology》上。

 

晚期结直肠癌患者在一线使用爱必妥联合伊立替康方案耐药后，后面使用这两种药物组合仍有效，也就是所谓的 Rechallenge，结合之前其他的研究，我们比较系统地写一下爱必妥这个药物复敏再用的情况。

 

首先总结一下本文的中心：

 

爱必妥是一个蛋白大分子靶向药物，对于RAS、BRAF基因野生型的晚期左半结直肠癌患者，在一线使用爱必妥联合伊立替康方案治疗耐药后，间隔穿插化疗或其他治疗措施，再次使用爱必妥联合伊立替康仍有可能有效。

 

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哪些患者适合用爱必妥？

 

结直肠癌病人一般来说需要做的基因检测很少，主要是检测RAS基因，如果KRAS和NRAS基因为野生型，可以一线使用西妥昔单抗联合伊立替康化疗，如果Ras基因等发生了突变，那么使用抗血管生成药物贝伐单抗联合化疗。

 

 

但是除去KRAS基因突变状态之外，最新的2016年ASCO研究报道，结直肠癌根据发病病灶的位置，分为左半结直肠癌和右半结直肠癌。

 

而左半结直肠癌的病人适合使用爱必妥联合化疗，总体的生存期是优于贝伐单抗联合化疗的。

 

 

一项包含121名KRAS基因野生型亚裔结直肠癌的临床研究表明，爱必妥对于左半结直肠癌的病人治疗效果更好。如上图所示，爱必妥联合化疗治疗左半结直肠癌的PFS和OS分别为15个月和35.8个月，而治疗右伴结直肠癌的PFS和OS为5.3个月和14.4个月，差别非常明显。而贝伐单抗治疗左右结直肠癌的生存数据没有差异。

 

这部分内容小结一下，适用爱必妥的优势群体是：

 

RAS基因野生型的晚期结直肠癌，原发病灶处于左侧。KRAS基因在肠癌的突变频率约有40%，BRAF基因占比5%左右，左半结直肠癌占所有肠癌的70%左右。

 

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爱必妥一线治疗耐药后怎么办？

 

Rechallenge，也就是说如果一个药物耐药之后，经过一段时间的其他治疗，再次使用该药可能依旧有效。我们来看下最近刚刚发布的这篇研究论文：

 

这是一项二期临床研究，入组了28个病人，这些病人都是Ras和BRAF基因野生型的晚期肠癌。他们一线使用西妥昔单抗（爱必妥）联合伊立替康方案治疗，最初治疗有效，后面又表现为临床耐药，耐药的原因可能是出现了Ras基因突变，或者其他的耐药原因。

 

这些病人二线使用其他的治疗措施，二线治疗耐药之后，在三线治疗时再次使用爱必妥联合伊立替康治疗，发现部分病人仍有治疗效果，而且这与Ras基因有一定的关系。下面我们具体来看一下。

 

 

这28名入组的病人，在一线使用爱必妥联合伊立替康治疗时效果明显，有6个病人肿瘤病灶显著缩小，9个病人病人稳定，治疗应答率21%，疾病控制率54%。这些病人在三线再次使用爱必妥和伊立替康的时候，使用血液样本用数字PCR的方式检测RAS基因的突变状态，其中12个病人发现有Ras基因突变，这些病人的RAS基因突变是在一线爱必妥治疗时产生的，它们导致了对爱必妥的耐药，在后续二线治疗的时候，没有消减下去，这种情况下他们再使用爱必妥治疗后效果可能不会很好。如上图所示，一些Ras基因野生型的病人，再次使用爱必妥联合伊立替康的无进展生存期超过了40周，也就是10个月。这些都是争取回来的。

 

 

事实确实如此，如上图所示，没有检测出Ras基因激活突变的病人，再次使用爱必妥联合伊立替康的时候，他们肿瘤病灶缩小，达到了部分缓解。这些病人的无进展生存期显著高于Ras基因突变的病人，分别是4个月和1.9个月。

 

总结这部分内容，也就是一线适合爱必妥联合伊立替康方案治疗的晚期肠癌病人，如果一线治疗效果很好，那么在一线治疗病情进展之后，二线使用其他的治疗措施，在三线治疗时，可以抽血使用数字PCR的方式检测Ras基因和BRAF基因的突变状态，如果Ras和BRAF基因为野生型，那么可以再次使用爱必妥联合伊立替康治疗，病人仍可以获得较好的治疗效果。

 

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爱必妥再次复敏有效的机制

 

为何之前耐药的靶向药物，后面又可以使用了呢？这里面的机制会是什么，我们通过下面的图示来具体了解一下。

 

 

如上图所示，最开始可能做基因检查Ras是野生型，或者Ras突变的癌细胞比例很少，测到的结果都是Ras野生型的情况，所以这个时候病人适合一线使用爱必妥联合化疗。

 

但是随着治疗的进行，癌细胞逐渐进化出Ras基因突变，也就是上图中紫黑色的癌细胞，当紫黑色的癌细胞越来越多的时候，爱必妥可能治疗就没有效果了，整体表现为病人耐药。但是如果将爱必妥暂停，使用不含爱必妥，也不使用其他抗EGFR的药物，则Ras基因突变有可能会被逐渐丢失，也有可能是携带Ras突变的肿瘤细胞被二线治疗方案所杀灭，最后是RAS基因野生型的癌细胞占比越来越多，所以再次使用爱必妥时候，治疗仍会产生效果。也就是耐药的基因突变会被丢掉，癌细胞会进化出对药物耐药的基因突变，但是它们也会在没有对应药物的选择压力下，会将那个耐药的基因突变丢掉。这是再次使用靶向药物，重新有效的理论依据。

 

癌细胞会丢掉耐药的基因突变，说起来很奇怪。我们用一个很通俗的例子讲：假如一个大学生在备考英语考试的时候，会拼命学习，英语成绩提高了。但是一旦大学毕业没有使用这个语言，他很快就会忘记的一干二净。而如果将他放到美国，则在环境压力下，他又很快学习和掌握了这门语言。对于癌细胞的耐药问题，道理是一样的，药物是我们的工具和武器，耐药后越是加大剂量，联合多种药物，耐药的癌细胞越是积累的更多，最后难以控制。我们来看下图，这是一个根据Ras基因突变情况使用爱必妥的建议模型。

 

 

也就是，让比较适合爱必妥的病人一线使用爱必妥联合化疗时，病情出现进展，此时再次检测Ras基因的突变状态，如果是Ras基因野生型，那就继续使用爱必妥，但是换一种其他的化疗药物进行二线治疗。如果是Ras基因突变了，则在二线就不要使用抗EGFR的靶向治疗了，使用抗血管的药物如贝伐单抗等，在二线治疗耐药后，再次检测Ras的突变情况，如果Ras基因为野生型，则再次使用爱必妥联合化疗。也就是爱必妥是否继续使用，还停止使用，需要根据Ras基因的突变情况，如果Ras从突变转为野生型了，可再次启用之前已经耐药的爱必妥。

 

参考文献：

1、Goldberg RM，et al., Optimising the use of cetuximab in the continuum of care for patients with metastatic colorectal cancer，ESMO Open. 2018 May 5;3(4):e000353.

2、Cremolini C, et al., Rechallenge for Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer With Acquired Resistance to First-line Cetuximab and Irinotecan: A Phase 2 Single-Arm Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Nov 21.

3、Lu HJ，et al., Primary tumor location is an important predictive factor for wild-type KRAS metastatic colon cancer treated with cetuximab as front-line bio-therapy. Asia Pac J Clin Oncol. 2016 Sep;12(3):207-15.

4、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)，Colon Cancer，Version 2.2018 — March 14, 2018