将奥希替尼用于一线治疗，耐药后怎么办？

抗癌战场，硝烟弥漫。如果把第三代武器先用上了，那么后面用第一代武器还管用吗？

 

我们曾经遇到不少这样的实际案例：一个患者使用奥希替尼（泰瑞沙）之后耐药了，做了基因检测，患者检测出来EGFR基因的19号外显子缺失突变，但是没T790M突变了，基因检测报告推荐患者使用一代靶向药物。

 

不少人可能会问：奥希替尼第三代靶向药物，都已经耐药了，再吃第一代靶向药还能管用吗？

 

随着目前美国NCCN指南推荐不经T790M检测，EGFR阳性肺癌患者直接使用奥希替尼，很多患者在临床中都遇到了这样的疑问。奥希替尼是一个靶向药物，也存在耐药的问题。

 

耐药后检测的基因突变结果主要是什么？能否有相应的治疗措施，是否三代药物耐药了还可以用一代药？

 

围绕这些问题，本文给大家编译一篇文章来解释大家的疑问。

 

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一代药和三代药的耐药机制不同

 

EGFR基因阳性突变的非小细胞肺癌的一代靶向药物包含吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）；二代靶向药物有阿法替尼、达克替尼；三代靶向药物则是奥希替尼（泰瑞沙）。

 

有科学家在体外研究了一代药和三代药物的耐药问题，也就是在体外培养表达人的EGFR突变的癌细胞，然后分别使用一代药物易瑞沙、三代药物奥希替尼去观察相应的耐药基因突变是什么。

 

如下图所示：

 

 

我们可以看到，在体外培养的癌细胞，携带对靶向药物敏感的EGFR基因19del或L858R突变，如果使用易瑞沙，也就是EGFR靶点的第一代靶向药物，产生的耐药突变是EGFR基因的T790M位点，如果使用三代药物奥希替尼，则产生的耐药基因突变主要是C797S，需要注意的是没有T790M突变。

 

因为奥希替尼本身是抑制T790M产生的，因此如果之前不使用易瑞沙将T790M给激发出来，那么奥希替尼的使用不会导致癌细胞进化出T790M突变。

 

 

如上图所示，如果患者最开始使用第一代靶向药物易瑞沙或特罗凯，则患者会出现继发性耐药基因突变T790M，之后使用三代靶向药物奥希替尼，则在T790M的基础上出现C797S，如果T790M和C797S这两个基因突变位点在一条染色体上，就是所谓的顺式构型，是目前暂时没有靶向药物的耐药突变。尽管细胞学试验证实可使用AP26113（布格替尼）联合EGFR蛋白药物爱必妥控制。但这种用药策略没有上到临床阶段，而且药物可及性及用药剂量也存在一定不确定性。使用奥希替尼最好不要被逼到这一步。

 

如果先使用奥希替尼，则患者耐药的突变可能会是C797S突变，此时如果使用二代药阿法替尼或一代药物，则会在C797S的基础上出现T854A突变，或者T790M突变，后续也有可能继续使用泰瑞沙。总之，不同的EGFR靶向药物使用后，所激发的耐药基因突变是不同的。

 

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奥希替尼一线治疗肺癌的基因突变是啥？

 

目前EGFR阳性肺癌患者使用奥希替尼有两种方式：

 

第一种：在确诊病情之后，明确是EGFR基因的敏感突变，则第一个药物使用的就是奥希替尼，这个称之为奥希替尼的一线治疗。

 

第二种：确定是EGFR基因敏感突变的肺癌后，首次使用的是第一代靶向药物，或者第二代靶向药物，在后面检测出T790M阳性突变的时候，再次使用奥希替尼，这个称之为奥希替尼的二线治疗。

 

目前对于奥希替尼的耐药问题最新的研究结果，尤其是一线使用奥希替尼后究竟会出现啥耐药突变？

 

2018年欧洲肿瘤学年会的一个报道给出了线索：

 

 

如上图所示，91名EGFR阳性的肺癌患者，一线使用奥希替尼之后，对这些患者的耐药原因进行了分子检测，发现主要的是EGFR基因的C797S突变（占比7%），MET基因扩增（占比15%）、PIK3CA突变（占比7%）、HER2基因扩增（占比2%）、ALK基因融合突变（占比1%）、BRAF基因的V600E突变（占比3%）、KRAS突变（占比3%）。

 

请大家注意：没有证据表明，一线使用奥希替尼，患者会获得性地产生EGFR基因的T790M突变。奥希替尼本身是抑制T790M的，所以奥希替尼一线使用后的耐药机制不会有T790M这个突变。

 

 

上图是一个更明显的比例，也就是奥希替尼一线治疗肺癌患者产生的主要耐药基因突变是MET基因扩增、C797S等。但是基因突变频率都不是很高。这与二线使用奥希替尼有一定不同。

 

 

如上图所示，一线使用奥希替尼的耐药机制相对二线使用奥希替尼要简单一些。而且研究发现，一线使用与二线使用都会产生一些共有的基因突变，如C797S突变，MET基因扩增等。二线奥希替尼会出现有小细胞肺癌转化、肺鳞癌转化的可能性，目前在一线使用奥希替尼的时候还没有观察到肺癌亚型转化的报道。

 

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奥希替尼一线治疗耐药后怎么办？

 

一线奥希替尼耐药后的分子机制报道是2018年10月欧洲肿瘤学年会上报道的。但按照询证医学的理念和逻辑，一线奥希替尼治疗后再次使用其他的靶向药物是临床专家推荐的。

 

 

如上图所示，这是吴一龙教授发表的一篇综述报道。如果患者在一线使用奥希替尼耐药后，通过相应的基因检测明确耐药基因突变，如C797S或者MET基因扩增，则可以使用其他的靶向药物进行控制。如耐药基因突变只是C797S，患者可以使用标准TKI药物，也就是一代靶向药物易瑞沙、特罗凯。而患者如果再使用一代靶向药物期间再次出现T790M，则他们可以再次使用奥希替尼进行治疗。

 

最后我们给大家总结一下:

 

一线使用奥希替尼，和二线及二线以后使用奥希替尼的耐药基因突变有部分相同，也有不同。但需要注意的是，表现在EGFR基因的T790M突变不会在奥希替尼一线使用中出现，而这就是后续还能使用一代靶向药物的原因。而一线奥希替尼耐药的常见突变有MET基因扩增、C797S突变等，耐药后的治疗策略需要根据相应的耐药基因突变，使用相应的靶向药物进行控制。

 

参考文献：

1、Uchibori K, et al., Identification of Mutation Accumulation as Resistance Mechanism Emerging in First-Line Osimertinib Treatment. J Thorac Oncol. 2018 Jul;13(7):915-925.

2、Ramalingam SS. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Presented at: the ESMO 2018 Congress; Munich, Germany: October 20, 2018. Abstract LBA50.