今天的文章，我们仍从大家最为关注的耐药、靶向药物复敏说起：
靶向药物耐药后该怎么办？在初步遇到耐药情况后，患者应该如何做治疗方案的选择？
肺癌中EGFR基因突变和靶向药物
首先还是要介绍一下基本知识：
肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症类型，其中非小细胞肺癌患者数量最多，大约占到总数的85%左右。
而在亚裔的非小细胞肺癌患者中，EGFR基因突变则占据着绝对的主流，有大约四成的肺腺癌亚型患者存在EGFR基因突变。
肺癌患者如果查出了EGFR基因突变，就意味着有更多的靶向药物可以用，也有更多的机会获得长期生存。
如上图所示，EGFR基因的大家族一共由28个外显子构成。通常会发生突变导致癌症的位点集中在红框内的18-21外显子。
而我们最常见到的突变位点则是EGFR基因19号外显子缺失突变和EGFR21外显子L858R错义突变，这两个突变的概率加起来有80%-90%。
EGFR基因突变治疗方案的首选是靶向药，药物的选择也很多，一代药物有易瑞沙、特罗凯、凯美纳、二代药有阿法替尼、达克替尼，三代药有泰瑞沙。
目前来看，三代药泰瑞沙（奥西替尼，代号AZD9291）是这部分患者治疗的最后一道防线，一旦泰瑞沙耐药了，患者后面的路会变得非常难走。
耐药之后，病人该怎么做？
我们了解到有相当一部分病人在这种迫于无奈的情况下会选择盲试。常见的情况是这几种：
使用AP26113（布格替尼）联合爱必妥（曾有案例报道耐药后产生的C797S和T790M顺式构型可能会有效），或者一代药物和三代药物联合（针对的是EGFR基因的C797S和T790M反式构型可能会有效），或者泰瑞沙与MET靶点的XL184、克唑替尼、INC280等联合（针对MET基因扩增导致的耐药有可能有效）。
盲试整体效果差强人意，而且即便是有的病人获得了效果，也很难达到长时间有效。
究其原因，是因为泰瑞沙耐药的原因非常复杂，耐药后患者发生C797S突变和cMET扩增的概率分别为7%和15%左右，而且这两类突变的占比竟然还是最高的，其他的耐药基因突变比例都是1%，2%，非常的零散。不像是一代药物耐药后，有50%的概率存在T790M。所以说很难有一个所谓第四代药物，解决大部分患者泰瑞沙耐药的问题。
但是靶向药物耐药的问题，我们还是要去面对，患者应该怎么做最好呢？我们从一个文献报道的案例来看看，这里能给我们一些什么启示。
从泰瑞沙复敏有效的案例说起
这是一篇发布在《JTO》杂志的案例报道，是真实存在的治疗案例。一位60岁肺腺癌EGFR外显子19缺失突变的患者，使用一代药（易瑞沙）和二代药（阿法替尼）治疗3年，最终获得耐药。
患者进行了基因检测显示T790M突变，使用了三代药奥西替尼（9291）。奥西替尼治疗8个月再次获得耐药，肿瘤进展。
在遇到这种初步耐药情况的时候，有下面几个方案选项可以供我们选择：
1、继续使用泰瑞沙，有时候考虑加量，如标准剂量是80mg，则使用120mg，160mg；这种情况下会导致对泰瑞沙耐药的基因突变越来越多，最后不可控制。
2、泰瑞沙联合其他药物，和特罗凯联合，和阿法替尼联合，和克唑替尼或XL184联合，还可以试试AP26113和爱必妥等，但即便是短期有效，也会很快再次耐药。
3、第三个选择，趁患者刚刚耐药，身体条件还可以，停止泰瑞沙，间隔使用其他治疗措施，如化疗。这个案例的病人恰恰选择的是这一治疗措施。
本案例中的这位患者在初步耐药后立刻转换了方案，选择了培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗进行化疗，结果证明化疗效果很好，如上图所示，一个疗程就见到了效果。
但是抗癌的故事并没有结束。
在停用奥西替尼之后，患者立即出现了脑膜转移，也就是发生了脑转移。后来的检测发现患者很可能在一代药耐药的时候就已经出现脑转移，只是在服用泰瑞沙的时候，由于泰瑞沙较好的入脑效果，因此泰瑞沙使用期间控制了脑部的病灶。
但是在肺部的病灶对9291初步耐药之后，患者更换了化疗方案，发现肺部的病灶减小，化疗药物有效。但是由于化疗药物的入脑能力很差，脑部的病灶又增大……
这真是按下葫芦浮起瓢，没够了。此时该怎么办呢？服用泰瑞沙的同时化疗吗，这个副作用可能是病人承受不了的。
最终患者又选择了停止化疗，再次使用泰瑞沙，在服用泰瑞沙仅仅几天之后，脑转移引起的神经症状立刻消失，脑脊液中的癌细胞数量大幅度减少。到目前为止，他肺部的肿瘤已经连续萎缩好几个月，脑部的病灶也得到了很好的控制。
也就是在间隔化疗期间，化疗这一传统治疗措施，将那些对泰瑞沙耐药的基因突变清除掉了，泰瑞沙重新再次对肺部病灶有效。
这真是一个跌宕起伏的抗癌故事，但是我们知道，这种情况在肺癌患者中其实非常常见。
总结
用一句话总结今天的案例：靶向药物使用见好就收，不要用过度，适当地使用化疗和贝伐这种治疗措施（那个时候病人体感也好，经受的住化疗），这样才能有更大概率让泰瑞沙重新复敏。
也就是不要让对靶向药物耐药的癌细胞群成了气候。它们的比例越是多，后面越是难以处理。
如上图所示，虽然有研究文献报道，但间隔化疗让靶向复敏目前仍没有大规模临床试验研究，这一案例的启示供大家参考，实际治疗时要根据患者的身体情况与医生沟通后再做考虑。
何时停止靶向药物，将是一个永恒的纠结。
最后呼吁大家，当你手里的靶向药物，尤其是三代靶向药物耐药后，切忌盲目加量，和各种药物组合盲试没完，癌细胞没有给我们太多犯错的机会。而且我们也不一定就要那么排斥化疗，有时它真的挺管用的。
大家关于这一案例和靶向药物的问题有什么思考，或者您身边遇到过什么值得分享的抗癌故事，欢迎留言参与讨论。
参考文献：
Hironori Yoshida, MD, et al., Successful Treatment with Osimertinib and Chemotherapy in a Non–Small Cell Lung Cancer Patient with EGFR Mutation and Meningeal Carcinomatosis, Journal of Thoracic oncology, November 2018Volume 13, Issue 11, Pages e219–e220
Kuczynski EA， et al., Drug rechallenge and treatment beyond progression—implications for drug resistance, Nat Rev Clin Oncol. 2013 Oct;10(10):571-87.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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