ALK突变一线治疗，靶向药该怎么选？

 

幸运的“钻石突变”

 

 

肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤之首，被称为癌症的“第一杀手“。

 

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，全球非小细胞肺癌患者中突变频率为3.4%，中国5.3%。

 

这个患者群体的特点是年轻，亚裔，不吸烟的患者较多。他们通常是家庭支柱，生病后对家庭影响很大。在以前只有化疗的年代，ALK突变肺癌是一类特别凶险的肿瘤，进展很快，而且容易复发，容易出现脑转移，生存时间和生存质量都比较差。

 

第一代ALK靶向药克唑替尼（Crizotinib）的出现，革命性地改变了这个情况。它不仅效果远超化疗，副作用也小很多，大大提升了患者的生活质量。

 

然而，克唑替尼平均使用一年后会产生耐药，且该药有个明显的缺点，即穿透血脑屏障的能力较弱，使用过程中常出现脑转移。

 

为了解决克唑替尼耐药的问题，科学家们陆续研发了一系列ALK靶向药，包括第二代的阿来替尼（Alectinib）、色瑞替尼（Ceritinib）、布格替尼（Brigatinib）、Ensartinib，第三代的劳拉替尼（Lorlatinib），完美的实现了从第一代到第三代的过渡，ALK突变患者已经从“很不幸”变为“最幸运”的癌症患者。因为有效率超高，生存期超长，病友们将ALK基因融合突变称为肺癌的“钻石突变”。

 

布格替尼与克唑替尼的一线之争

 

药物多了对患者绝对是好事儿，有选择总比没选择好，而且竞争多了，价格肯定也会有所降低。新的问题却出现了，谁不想用于一线呢。生产第二代、第三代的药企都争先恐后设计与克唑替尼PK的临床试验，目标都写在脸上，“我就是想进入一线”。

 

通过一个最新发布的文献，小编给大家讲述一个布格替尼与克唑替尼一线头对头PK的故事：

 

讲故事之前，2017年4月29日，布格替尼已被美国FDA批准上市，治疗克唑替尼耐药的ALK突变患者，批准的原因很简单，疗效好，特别是脑转移控制率高，副作用小。

 

文献中一项名为ALTA-1L的3期临床试验结果被公布，头对头对比了这两代靶向药用于一线治疗的效果，其方案如下：

 

实验简介

 

ALTA-1L在全球20个国家、124个中心进行，是一项多中心，随机对照3期临床试验，主要用来评估布格替尼与克唑替尼相比在治疗未接受过ALK抑制剂的ALK阳性的NSCLC的安全性和有效性。

 

实验设计

 

所有入组的病人要求年龄在18周岁以上，以前未接受过ALK抑制剂的治疗，处于局部进展期或转移性肿瘤合并至少一处可以测量的病变，这些患者中部分出现颅内转移瘤。

 

入组的275 名病人按1：1的比例使用布格替尼和克唑替尼治疗，布格替尼组每日一次90mg7天后每日一次180mg；克唑替尼组每日两次每次250mg。

 

试验结果

 

布格替尼无论在整体效果还是对抗颅内肿瘤方面都显著优于克唑替尼。可以显著改善无进展生存率（ PFS ），提升客观缓解率（ORR），颅内有效率（ORR）及颅内PFS等。

 

图1  ALTA-1L研究中布格替尼组与克唑替尼组的PFS结果

 

患者在经过一年治疗后，布格替尼治疗组的无进展生存率为67%（无进展生存期还未达到），显著高于克唑替尼组的43%（无进展生存期9.8个月）！布格替尼完胜！

 

此外，患者经过治疗后，布格替尼治疗组客观有效率（ORR）为71%，也高于克唑替尼的60%。

 

颅内的临床试验结果

 

整体颅内有效率（ORR）布格替尼组是83%，而克唑替尼组是33%。

 

图2  ALTA-1L研究中布格替尼组与克唑替尼组疗效瀑布图

 

对于脑转移的患者布格替尼的ORR也显著高于克唑替尼（78% vs 29%）。

 

图3  ALTA-1L研究中有脑转移的患者布格替尼组与克唑替尼组的1年随访结果

 

经过一年治疗后，脑转移的患者布格替尼组PFS为67%，高于克唑替尼组的21%。布格替尼组完全缓解的人数达11人，克唑替尼则没有出现完全缓解的情况。

 

说到副作用，要好好唠唠

 

在最常见的三级及以上不良反应中，61%的布格替尼组患者和55%的克唑替尼组患者会出现，其中布格替尼组是血肌酐磷酸酶(16%)、脂肪酶(13%)、高血压(10%)和淀粉酶(5%)升高，克唑替尼组是丙氨酸转氨酶(9%)、天冬氨酸转氨酶(6%)和脂肪酶(5%)升高。

 

发生不能耐受的不良反应，咋办？

 

若正在服90mg每天1次，第1次可减为60mg每天1次，再发生不良反应，就永久终止服药；若正在服180mg，每天1次。第1次减量为120mg，每天1次，第2次减量为90mg，每天1次，第3次减量为60mg，每天1次。

 

注意！

 

因不良反应减低的剂量，不可随意增加；如不能耐受每天1次60mg的剂量，应永久终止服药。

 

试验结果表明：ALK突变一线治疗，布格替尼疗效卓越，安全可控，完胜克唑替尼！！！

 

ALK突变肺癌患者一线治疗怎么选？

 

药物多了对患者绝对是好事儿，但选择多了也挺头痛的，怎么科学选择用药顺序，是下一步医生和病友们关注的重点方向。

 

图4  ALK基因突变靶向药物选择顺序及无进展生存期比较图

 

由上图可知，从无进展生存期（PFS）来讲，截至目前为止，一线选择二代的阿来替尼，序贯三代的劳拉替尼，PFS最长，达到31.2个月，这还不算化疗的有效期；当然，总生存期（OS）结果还没有出来。ALTA-1L试验布格替尼的PFS还没有达到，等结果出来，肯定会加入混战，又多了一个让病友们既头痛又幸福的选择。

 

回望过去，如今我们心存感激，我们比以往任何时候都更有信心赢得“抗癌战争”的伟大胜利！

 

参考文献

Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2027-2039.

DOI: 10.1056/NEJMoa1810171