1971年，福克曼（Folkman）提出肿瘤生长和转移有赖于新生血管形成。血管生成是肿瘤恶性生长的关键因素，持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关。VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路，其中，VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。
为此众多药厂研发了各种小分子抗血管生成药，比如阿西替尼、索坦、多吉美、阿帕替尼和瑞戈非尼等药，在肝癌、肾癌和肠癌上面取得了一定的成功。然而这些小分子抗血管生成药在非小细胞肺癌（NSCLC）方面的疗效却不尽人意，仅有无进展生存期获益，并没有延长总生存期，相关数据见前文《小分子抗血管生成靶向药物治疗晚期NSCLC》。
这是因为抗血管生成机制并不简单，NSCLC肿瘤经过一段时间的抗血管生成治疗之后，血管生成能力下降，但随之机体产生反应，缺氧、压力、pH等反应导致HIF-1通路激活，补充了血管生成的能力，又形成了血管生成的循环。在基线时，血管很混乱，进行短期抗血管生成治疗，可使肿瘤缩小。但长期用药之后，血管恢复正常，但肿瘤依然生存。最后有可能变成芽孢性血管生成，危害更大。肿瘤血管正常化的时间窗是短暂而可逆的，如合理利用血管正常化的这段时间窗口，将有助于发挥小分子抗血管生成药治疗NSCLC的作用。
抗血管生成药的不良反应相对EGFR抑制剂较大，也是其不利因素。除了抑制VEGF通路特有的不良反应，如高血压、心脏毒性、血栓形成、出血、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤口愈合不良等，以及抑制其它靶点相关的不良反应，如腹泻、骨髓毒性和手足综合症等。
抗血管生成药的不良反应与其剂量直接相关，多数NSCLC患者无法耐受标准剂量，需根据个体情况和药物特性灵活调整剂量和服药周期。
阿西替尼治疗晚期NSCLC的2期临床试验，标准剂量是5mg*2每天，近50%的患者需要减量至3-4mg*2每天。阿西替尼的半衰期很短，约2.5-6.1小时，不适合间歇给药。
卡博替尼（XL-184）治疗晚期肾癌的3期临床试验，标准剂量是60mg（等于76mg苹果酸盐）每天，最低剂量是20mg（等于25 mg苹果酸盐）每天，60%的患者需要减量。卡博替尼的半衰期很长，约99小时，15天后到达稳定血药浓度，约是第1天的4-5倍。如果无法耐受副作用，可以减量至40mg（等于51 mg苹果酸盐）每天或20mg每天，或者采用间歇给药方式，比如吃5天停2天。
由于抗血管生成治疗的主要效应是抑制新血管生成以及使原有幼稚血管退缩,导致瘤组织得不到足够的营养和氧气发生代谢抑制,甚至出现坏死、空洞等。
这种肿瘤空洞形态与癌性空洞特征不同（肺癌之空洞壁厚、腔壁不规则、洞腔偏心）。癌性空洞是肿瘤坏死后其液化的成分经支气管排出并引入空气而形成。肿瘤内未引入气体者不属于空洞，而称为坏死。周围型肺癌的空洞发生率为2-16%，其中：鳞癌占80%，腺癌和大细胞癌占20%。
抗血管生成治疗形成的空洞能否纳入疗效评价，学术界尚没有定论。美国安德森癌症中心调查了1998年-2005间10个临床试验中124名患者分别接受7种抗血管生成药治疗中形成的肿瘤空洞现象。124名患者中治疗前有16名有肿瘤空洞，治疗后有17名产生肿瘤空洞（14%），生成空洞的中位时间为1.8个月。124名患者中有5名发生咯血，其中2名无空洞，2名有治疗后形成的肿瘤空洞，1名为治疗前的肿瘤空洞。治疗后形成肿瘤空洞的患者与其它患者的出血概率、无进展生存期和总生存期无显著性差异。
疾病控制率（DCR）是指肿瘤缩小或稳定且保持一定时间的病人的比例，包含完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和稳定（SD）的病例。
客观缓解率（ORR）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括完全缓解（CR）+部分缓解（PR）的病例。
完全缓解（CR）：病灶完全消失，未见新病灶，肿瘤标志物正常，维持超过4周。
部分缓解（PR）：肿瘤最长直径之和缩小超过30%，维持超过4周。
稳定（SD）：肿瘤最长直径之和缩小不超过30%，或增加不超过20%。
进展（PD）：最大直径增加超过20%，或出现新的病灶。
下图是阿西替尼治疗晚期NSCLC的2期临床试验的瀑布图。图中有28名患者，3名PR，有效率很低，但除此之外还有16名患者的肿瘤是缩小的，一共有19名（68%）患者受益了。
下图是凡德他尼治疗晚期NSCLC的2期临床试验的瀑布图，图中有83名患者，7名PR，客观有效率是8%，与阿西替尼相近，但一共只有24名（29%）肿瘤缩小。
本文来源：希望树
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