肺癌是我国第一大癌种，其发病率和死亡率几乎都是最高。
肺癌中非小细胞肺腺癌靶向药物比较多，其中 ALK基因突变 占比约5%-8%，而且针对ALK靶点有很多靶向药物可以用，因此ALK基因变异也称之为“钻石突变”。
目前ALK的一线靶向药物是 克唑替尼 ，克唑替尼耐药之后，如果耐药的基因突变发生在ALK基因本身，则患者可以使用二代ALK药物，如 艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼 等。但是如何选择，选择哪个一个先用或者后用是一个很难的问题。
每一个ALK的二代靶向药物都是大药厂的心肝宝贝，一项项的临床研究都在展示其疗效数据。
一定要给这些药物排个次序目前还是困难的，但是每一种药物应该都有其特长，也就是针对特定的基因突变位点，某一个药物就是“好使”，“完胜”其他的药物。
下面通过一个最新发布的文献，来给大家讲述一个真实的治疗故事：
病例分析
一名57岁的女性诊断为肺腺癌，该患者从来没有吸烟史，病情确诊的时候已经是多发脑转移，也就是脑部有多个转移病灶，这种情况是属于晚期肺癌。
基因检测结果表明这个患者是ALK基因重排，也就是ALK基因与EML4发生融合导致了该疾病的发生。
这个患者最开始的治疗并不是使用克唑替尼靶向药物，而是使用的全脑放疗解决了脑部转移灶，使用卡铂联合培美曲塞的化疗控制脑外的病灶，后面使用培美曲塞进行的维持化疗。这个患者通过传统的放化疗，达到了14个月的病情稳定，这还是非常不错的情况。
14个月后，这个病人的病情进展，于是乎第一代靶向药物克唑替尼开始用上了。使用的剂量是每日两次，一次250毫克。
这个患者通过第一代靶向药物克唑替尼又获得了19个月的病情控制，这也是相当不错的。要知道一般的情况下克唑替尼的有效时间是10个月左右。
克唑替尼耐药之后，这个病人对淋巴结组织进行了活检，并进行了基因检测。
奇怪的是没有发现ALK的耐药突变，但是为了控制疾病，还是使用了第二代ALK的明星药物艾乐替尼。
使用的剂量是每日两次，一次600毫克。但由于该药的肝脏毒性而后续降低了剂量。这个病人是非常幸运的，她又从艾乐替尼的靶向治疗中获益了24个月，也就是2年的时间。后来出现了肝转移，见下图。
尽管这个病人使用二代药物艾乐替尼2年后肝脏病情进展，但是脑部和肺部原发灶仍然控制的很好。
这个患者第三次进行了基因检测，使用的是血液样本，结果表明具有ALK基因融合突变，同时还有ALK-I1171S突变和TP53-V218G突变（见下图）。由于TP53基因的这个变异不大可能是艾乐替尼的耐药原因，因此很可能是 ALK-I1171S 导致了艾乐替尼的耐药。
这名患者在艾乐替尼耐药之后，使用了另外一种二代的ALK靶向药物，布加替尼，这个药的代号大家可能很熟悉，也就是AP26113，该药与爱必妥或其他药物的组合上演过一系列的对抗耐药的大逆转。
这个患者使用布加替尼的剂量是每日一次，每次90毫克，然后又逐渐加量至每日180毫克。奇迹再次发生，这个患者的肝部转移灶逐渐消失，并维持了对其他病灶的控制能力。布加替尼的治疗期间没有发生其他的不良事件，也就是说布加替尼（AP26113）成功逆转了艾乐替尼的耐药，这个患者从布加替尼的靶向治疗之中获益了9个月的时间。
小结
这个案例就给大家分享到这里。但是这里能给我们什么启示呢，本文提出以下几点，希望抛砖引玉，大家踊跃探讨：
1）同为ALK二代药物，可能艾乐替尼、布加替尼、色瑞替尼、X-396等都各自有其绝活。可能某个特定的ALK耐药突变位点，使用某一种药物就是管用，而其他药物无计可施，这也凸显出及时进行基因检测和分子诊断的价值和意义。
2）这个患者在艾乐替尼的耐药之后，没有着急地使用ALK的三代靶向药物劳拉替尼（3922），而是通过基因检测找到了布加替尼，又一次从中获益了9个多月，这些时间都是赚来的。也就是如果没有必要，不要着急上三代药物，因为越是后面的药物，耐药之后的办法越是不多，路反而不好走了。
这篇文献给了我们很大的启示，对于一个癌症病人来说，恰恰就是那么一个点和一个思路的转变，结果可能千差万别。
参考文献：
Kartik Sehgal，et al .,Activity of brigatinib in the setting of alectinib resistance mediated by ALK-I1171S in ALK rearranged lung cancer,ournal of Thoracic Oncology (2018), doi: 10.1016/j.jtho.2018.06.020.
本文来源：癌度
本文仅供医学药学专业人士阅读
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