初识达可替尼
提起肺癌的EGFR靶向药物，一代药物 易瑞沙、特罗凯、凯美纳 众所周知，二代药物阿法替尼 耳熟能详，三代药物 奥希替尼 星光熠熠。
今天我们要说的是另一款EGFR靶向药物，辉瑞公司的 达可替尼（Dacomitinib）。
这款药物目前还没有上市，但已经被很多病友所熟知，大家亲切的称呼它为804，原因是该药物在临床试验中的代号为299804。
科学家将达可替尼划分为EGFR的二代药物，那么它为啥被称为 二代药物 呢？
EGFR靶向药目前有三代，除了时间先后以外，还在药物设计目标上有不同：
一代：抑制主流的EGFR突变蛋白（可逆）
二代：抑制主流的EGFR突变蛋白（不可逆），还能抑制EGFR相关的蛋白
三代：抑制主流的EGFR突变蛋白，而且对T790M耐药突变蛋白依然有效（不可逆）
和第一代药物相比，达可替尼有两个明显特点：
第一，它和EGFR蛋白是不可逆结合，一旦和突变蛋白结合就很牢固了，类似于阿法替尼的结合方式。
打个比方，药物与突变蛋白的结合就像钥匙与锁孔的结合，一代药物之所以可以起效，就是因为可以有效占据这个锁孔但是一代药物的结合力不强，容易发生脱落。
而二代药物与突变蛋白的结合力比较强大，成为一把不会轻易脱落的钥匙，牢牢结合，理论上可能有更好和更加持久的抑制效果。
第二，除了EGFR蛋白，它还能抑制HER2和HER4等相关蛋白，因而可以对付EGFR以外的其他突变，也就是说一把钥匙可以插入多个锁孔，也可能延缓部分患者耐药问题。
当然，凡事有利就有弊，阿法替尼就曾经因为对于HER蛋白的广泛抑制，导致了较高的不良反应发生率和严重程度。严重时，治疗不得不因此中断，甚至永久停用，影响了患者的持续用药和治疗。达可替尼也不例外。
在2017年的美国临床肿瘤学会（ASCO）之前，达可替尼的前景一直不被看好，关键的原因就是达可替尼疗效上并没有优于一代药物，而副作用又大一些。
达可替尼闪耀ASCO大会
2017和2018年的ASCO改变了这一切，达可替尼在这两届年会上大放光芒，堪称咸鱼翻身，改变来自于ARCHER 1050研究，让我们一起来看结果：
ARCHER 1050三期研究中，达可替尼直接和吉非替尼PK。
2017年出了无进展生存时间（PFS）数据，2018年出了总生存时间（OS）数据，层层递进，结果相似，都是达可替尼完胜。
首先是去年，研究者公布达可替尼的中位PFS达到14.7个月，相比之下，吉非替尼只有9.2个月，提高了5.5个月。
相比于一代药物，达可替尼显示出了巨大优势。此外，两种药物的治疗响应率相仿，ORR均在72-75%范围。
所以，从疾病控制的持久性来看，达可替尼确实比一代药物好。然而，最关键的OS结果如何呢？因为能不能延长总生存时间是我们评判药物的终极标准。
2018年ASCO年会上，面纱终于被揭开，达可替尼中位总生存时间为34.1个月，而吉非替尼为26.8个月，整整提高了7.3个月！达可替尼在延长患者总生存时间上战胜了一代靶向药！
ARCHER 1050研究结果还显示出达可替尼具有以下四个特点：
第一，达可替尼对EGFR的两大突变类型：19号外显子缺失和21号外显子突变，疗效非常接近。这和第一代药物不一样，它们通常对19号外显子缺失患者的疗效要更好。因此，如果是21号外显子突变患者，用二代药物可能是更好的选择。
第二，达可替尼组对几乎所有亚组均显示出优于吉非替尼的OS改善能力。这一点至关重要，显示出达可替尼在EGFR阳性人群应用的显著优势。
第三，在出现耐药的患者中，达可替尼组只有1例发生了脑转移，而吉非替尼组有十几例。当然，因为截至数据离报道相隔了8个月，实际的达可替尼组脑转移患者可能会增加，但仍然提示达可替尼或许可以延缓脑转移的发生。
第四，副作用来看，达可替尼的3级以上不良反应大于吉非替尼，减量率也大于后者，说明达可替尼总体副作用略大于第一代药物，这一点也不能完全忽视。
在一代靶向药物良好效果基础上，达可替尼再次把治疗标准拔高了。
现在，EGFR敏感突变的晚期肺癌患者如果一线使用达可替尼，平均总生存时间已经接近3年，这是很了不起的数据。从研究结果看，应考虑将达可替尼作为EGFR阳性晚期肺癌患者的一线治疗主要选择之一。
EGFR突变肺癌患者一线治疗怎么选？
现在对于EGFR突变的肺癌患者，中国上市的一代，二代，三代药物，进口加国产，已经有6个以上，而且它们都进入了一线治疗。
这对患者绝对是好事儿，有选择总比没选择好，而且竞争多了，价格肯定也会有所降低。但选择多了也挺头痛的，怎么科学选择用药顺序，是下一步临床试验的重点方向。
对于患者而言，治疗的成功包涵这两个方面：一是生存期的延长，实现“活得更长”的目标；二是生活质量的提高，实现“活得更好”的目标。一种药物或者治疗方法能够让患者“活得更长”、“活得更好”，让更多更广大的病友都能从中获益，是所有药物和治疗方法的终极追求。
通俗的说，一个药物牛不牛看什么？看疗效，看副作用，看覆盖人群。疗效好、副作用小、适用人群广泛就是顶呱呱的好药，就应该优先选择。
目前有些关键问题还没有得到解答，比如，达可替尼的最佳剂量是多少？其耐药的机理是什么？耐药后三代药物奥希替尼是否还有效？反过来，对三代药物耐药后，达可替尼是否还可能有效？等等。
综合目前的数据，小编认为未来治疗中一代药物会一直存在，但使用比例会减少，主流方案将转变为二代+三代。将这些药物排兵布阵，实施全程化管理，真正将肺癌慢性化，使患者得到最大获益一定会是未来的趋势。
对于ALK突变肺癌患者，靶向治疗后平均生存期已经接近或超过5年，很多人长期存活，因此被广大病友戏称为“钻石突变”。小编相信，EGFR突变的肺癌患者也能活得越来越久，越来越好。
真正将肺癌变成慢性病，我们就赢了。期待这一天早日到来！
参考文献：
1. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and EGFR Activating Mutations.JCO. June 4, 2018
2. Tony Mok. ASCO 2017 LBA9007.
3. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050)：a randomised, open-label, phase 3 trial.ASCO2018
本文来源：癌度
本文仅供医学药学专业人士阅读
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