肺癌EGFR基因扩增或EGFR蛋白高表达该怎么办？

非小细胞肺腺癌患者比较常见的是EGFR基因突变，该基因突变可以使用靶向药物如吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）等，后续还有第三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙）等。

 

肿瘤靶向药物耐药问题是很多样的，很多时候患者做基因检测会看到这样一个耐药原因：EGFR基因拷贝数扩增（也有是免疫组化检测EGFR蛋白高表达），有时候EGFR基因扩增本身是驱动肿瘤发生的一个因素，对于EGFR基因扩增报告推荐使用西妥昔单抗（爱必妥）。这种情况下，能不能就仿照结直肠癌的EGFR扩增使用这种价格极其昂贵的蛋白大分子靶向药物呢？

 

EGFR基因扩增是通过FISH（原位免疫荧光杂交）来检测的。如果是EGFR蛋白高表达，则是通过对患者组织样本进行免疫组化来检测的。今天就带大家一起来分析两篇研究，我们一起来剖析这个问题。

 

EGFR基因扩增使用西妥昔单抗联合化疗受益更好

 

第一项研究是一项临床II期研究，共入组了229名晚期非小细胞肺癌患者，130名腺癌患者，42名鳞状细胞癌患者，57名其他亚型的肺癌患者。使用原位免疫荧光杂交试验（FISH）诊断出76名患者为EGFR基因扩增阳性，FISH阳性的判读标准为40%的癌细胞有4个以上的基因拷贝数。

 试验入组的患者随机分为两组：

 

● 一组患者同时使用西妥昔单抗+化疗（紫杉醇联合卡铂）；

 

● 另一组患者先使用化疗（紫杉醇联合卡铂），进展后再次使用西妥昔单抗。

（关于该临床试验更详细信息，感兴趣的朋友可参考文献1）

 

 

如上图所示，FISH检测EGFR基因扩增阳性患者（黄色曲线），化疗联合西妥昔单抗使得患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都明星好于EGFR基因扩增阴性患者（蓝色曲线）。具体的数据如下：

 

● 治疗应答率（包括完全应答和部分应答），FISH检测EGFR基因扩增阳性的为45%，而对照未扩增组的治疗应答率为26%。

 

● 疾病控制率（包括完全应答、部分应答和病情稳定），EGFR基因扩增阳性组为81%，而为扩增组的疾病控制率为55%。

 

● 中位无进展生存期，EGFR基因扩增阳性组为6个月，而为扩增组的疾病控制率为3个月。

 

● 中位总生存期，EGFR基因扩增阳性组为15个月，而为扩增组的疾病控制率为7个月。

 

通过这个实验结果我们可以看出，至少是对于存在EGFR基因扩增的患者，推荐使用西妥昔单抗是有一定依据的，不过前提是西妥昔单抗和化疗联合。当然这里的问题是，如果患者是之前使用了靶向药物耐药，而且是EGFR扩增到的耐药，西妥昔单抗联合化疗是否合适。这个具体情况需进行分析，与主治医生等进行沟通再行确定治疗方案。

 

EGFR突变且EGFR扩增的患者也可从西妥昔单抗治疗中获益

 

上面我们说到如果存在EGFR基因突变（如EGFR基因19del或L858R），那么这种EGFR突变患者还检测出EGFR基因扩增，或者免疫组化检测出EGFR蛋白高表达，是否患者还可以从西妥昔单抗联合化疗中获益。

 

图：红色方框内即存在EGFR突变且EGFR还是高表达的患者

 

和大家来学习的第二篇文献就是来解决这个问题的，这项研究在971名非小细胞肺癌患者中检测EGFR基因突变情况，有133名患者发现有EGFR基因突变（比例14%，欧美患者的EGFR是这个突变比例），如上图所示，EGFR蛋白高表达水平似乎比较平均，本次研究的试验结果表明：

 

● 对于EGFR基因未突变的患者（包含只突变了T790M，但是没有突变其他位点）。如果EGFR蛋白高表达，相比单独化疗，添加西妥昔单抗，患者获益更好。

 

● 存在EGFR基因突变，而且EGFR蛋白高表达的患者，相比单独化疗，添加西妥昔单抗，患者的获益也是更好。

 

● 从治疗的应答数据来看，EGFR高表达则可以从化疗方案中添加西妥昔单抗中获得更好的效果，而且这个获益的情况与EGFR基因突变与否没有相关性。

 

 

我们看上图，是EGFR突变野生型患者化疗时添加西妥昔单抗的治疗获益情况，B图是EGFR蛋白低表达的群体，C图是EGFR蛋白高表达的群体，也只有EGFR蛋白高表达的患者，化疗时添加西妥昔单抗才有意义。

 

 

对于存在EGFR基因突变的患者同样是这种情况，只有EGFR蛋白高表达，患者在化疗时添加西妥昔单抗才具有一定意义。如果是EGFR蛋白表达低，化疗时添加西妥昔单抗反而获益较差（上图B，红色曲线）。

 

 

对于EGFR基因扩增，或者EGFR蛋白高表达的肠癌患者使用西妥昔单抗是很公认的。但是对于非小细胞肺癌患者，如果检测到EGFR蛋白高表达或者基因水平的扩增，则化疗时添加使用西妥昔单抗是可以获益的。

 

 究竟如何才算是EGFR基因扩增？

 

这个有基因检测报告会给出来一定的结果，大体应该是扩增3倍。对于EGFR蛋白表现水平的检测，也就是免疫组化的结果，需要注意一般一个加号不算是阳性，只有3个加号（+）才算是强阳性。当然也有医院使用强染色癌细胞百分比的方式来判读，具体是不是强阳性，请一定要和医生做沟通，毕竟西妥昔单抗这个药物是蛋白大分子药物，而且价格高昂，只有确定有获益的可能性才有必要去在化疗方案里添加这个药物。

 

参考文献：

1、Hirsch FR，et al.,Increased EGFR Gene Copy Number Detected by Fluorescent In Situ Hybridization Predicts Outcome in Non–Small-Cell Lung Cancer Patients Treated With Cetuximab and Chemotherapy，J Clin Oncol. 2008 Jul 10;26(20):3351-7.

2、Douillard JY，et al., Relationship Between EGFR Expression, EGFR Mutation Status, and the Ef cacy of Chemotherapy Plus Cetuximab in FLEX Study Patients with Advanced  Non–Small-Cell Lung Cancer,J Thorac Oncol. 2014 May;9(5):717-24.

 

本文来源：癌度