一文读懂靶向治疗那些事儿-咚咚肿瘤科

导读

我国是肺癌大国，针对肺癌的靶向药需求量大，一些病人不愿意放疗和化疗，单纯依靠靶向药，因为它不仅大幅度延长了患者的生命，并且副作用小。

但是靶向药物并非人人适用，无特定基因变异的患者使用效果有限，因此建议患者先和医师讨论，了解自己的病情是否能用靶向药物治疗。

靶向治疗的定义

“靶向治疗”顾名思义，即治疗药物及其所欲治疗的对象之前，存在着一个“标”与“靶”的关系。相对于化疗药物的“通杀”，靶向治疗则可以选择性地杀死癌细胞，不伤害到正常细胞。因此理论上，靶向治疗可以在几乎没有不良反应的情况下，有效地治疗癌症。然而，目前仅有少部分的癌症运用靶向治疗有效。

在肺癌的治疗中，某些非小细胞肺癌的表皮生长因子受体（EGFR）基因具有独特的突变，这些突变的EGFR正是此类肺癌的致癌基因，因此选择性的EGFR抑制剂便可以非常有效地治疗此类具有EGFR基因突变的肺癌。

近年来，在非小细胞肺癌上陆续发现其他驱动致癌基因，例如ALK、HER2、BRAF、RET、ROS1等。希望不久的将来，大部分的肺癌患者都能有有效的靶向药物可供选择。

认识EGFR靶向药物

● EGFR靶向药区别在哪里？

最早出现的肺癌靶向药物被称为第一代靶向治疗药物，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。这些药物与靶点的结合并不牢固，结合一段时间就分开了，因此被称为可逆的靶向药物。

而以阿法替尼为代表的二代靶向治疗药物会不可逆地与靶点结合，永久地锁住靶点，不让它“作恶”，同时二代相比一代作用靶点更加广泛，这是二代靶向药物与一代靶向药物在作用机理上最显著的区别。

以奥希替尼为代表的三代靶向药物早期的设计为是作用于一代或者二代靶向药物发生耐药的特定基因突变（T790M），具有高度的特定基因突变选择性。去年在ESMO大会上公布的三期临床试验FLAURA的结果，三代靶向药物奥西替尼对比一代靶向药中位无进展生存时间分别为18.9个月和10.2个月！今年奥西替尼获多国非小细胞肺癌EGFR突变一线治疗批准。

● 不能简单地按一二三顺序用

一、二、三代靶向药适用人群有所不同，因此在使用上并不是简单的1、2、3的顺序。

一代和二代靶向药的适用人群比较相似，都是用于患者的初始治疗。二代比一代显示出更好的疗效。

临床研究显示：二代靶向药阿法替尼与一代药物吉非替尼比较，可以显著降低肿瘤进展风险达26%，显著降低治疗失败风险达26%，对于肿瘤缩小的效果，阿法替尼达到70%，而吉非替尼只有56%，差距还是非常明显的，同时两种药物的不良反应都差不多，没有明显差别。

而三代靶向药早期设定为适用于患者在接受一代或二代靶向药治疗之后、且出现了特定的耐药基因突变，它主要针对的是T790M这种基因突变类型。但是去年在ESMO大会上公布的三期临床试验FLAURA的结果，三代靶向药奥西替尼对比一代靶向药中位无进展生存时间分别为18.9个月和10.2个月！今年，奥西替尼也在多国获批一线治疗。

● 基因检测是不变的前提

上述介绍了肺癌一、二、三代靶向治疗，可简单归纳为：一代是可逆的，二代是不可逆的，三代是选择性的。

至于什么样的患者适合靶向治疗，还是要看基因检测的结果，因此，晚期肺癌患者在决定治疗方案之前，一定要进行基因检测。

一代药、二代药可以用于所有EGFR基因突变阳性的患者，在我国，适合一代或二代治疗的有EGFR基因突变的肺腺癌患者占到了50%，患者千万不要因为没有进行基因检测而错失良机。

图：EGFR基因突变在中国非小细胞肺癌患者中最常见

靶向药物耐药了？怎么办？

一般来说，接受靶向治疗后“每3个月”应定期复诊，了解影像学耐药是判断耐药的基础；临床耐药是发现及判断耐药补充；分子耐药是了解及明确其耐药机制。

怎么知道自己服用靶向药耐药了呢？有哪些依据判断呢？

1、缓慢耐药：如果在服用过程中，发现肿瘤没有减小，肿瘤标志物有升高，那么这时候则考虑可能已经出现缓慢耐药，要注意定期检查，药物还可继续服用；

2、部分耐药：服用靶向药物中肺部控制的很好，肿瘤有见缩小，但是发现有其他部位的转移，如常见的脑转移、骨转移，那么这种情况就是出现了部分耐药了，这时靶向药可以继续服用，针对转移部位则进行针对性处理，如进行脑部放疗、打骨转移针等；

3、完全耐药：这时你在复查时会直观的发现肿瘤会有增长，标志物有升高，甚至有其他部位的转移，体感上也有很大的变化，比如疼痛、咳嗽、头晕等。这时不用再考虑，果断更换治疗方案，否则只会耽误治疗时间。

耐药后该怎么办呢？

如果服用靶向药物出现了耐药，一般有四种方案：重新接受化疗、重新做病理、重新基因检测、直接更换靶向药。在这三种途径中，最推荐重新做基因检测。很多患者后期无法再承受化疗，很多患者也不想再化疗，直接更换靶向药，有些盲目，虽说肺癌里现在发现一代药耐药后有50%~60%的可能是出现了T790M突变，然后选择三代药AZD9291，但这只是概率，不是所有人，所以还是推荐重新进行基因检测。重新做病理这个可能有些人不理解，其实靶向药耐药机制中发现有一项就是病理类型的改变，如开始病理诊断是肺腺癌，但是经过治疗后病理类型可能会变为小细胞肺癌。人体内的变化很是神奇，任何事情都有可能发生。

别忘了，还有PD-1抗体!

除了上述所提供的传统的治疗方法，别忘了还有新药上市呀：那就是大多数患友已经非常熟悉的PD-1抗体、PD-L1抗体。这些药物，是目前能延长癌症患者生存时间，甚至能使一小部分患者实现长期生存的，最有效的药物之一。