这是一篇发布在JTO杂志的研究，对于EGFR阳性突变的患者，如果在使用靶向药物的时候联合抗血管生成的药物贝伐单抗，其效果出奇的好，尤其是对脑部病灶的控制力度。
丨背景知识丨
肺癌，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞肺癌中还有肺腺癌和肺鳞癌等，其中非小细胞肺腺癌比较常见的基因突变是EGFR基因。最近CSCO指南推荐肺癌患者检测EGFR基因突变情况，如果有EGFR基因突变则可以使用靶向药物如易瑞沙、特罗凯、泰瑞沙等。
贝伐单抗，是一种蛋白大分子药物，针对VEGF的抗血管生成药物。目前在临床上用于多个癌症种类的治疗，这个药物需要冷链储存和运输。目前中国有制药公司正在积极仿制该药，有望大幅降低该药价格。
体外模型试验显示了贝伐单抗具有免疫调节的作用，而贝伐单抗和EGFR靶向药物的组合使用可改善肺腺癌患者的无进展生存时间。
有统计数据表明，肺癌的脑转移概率为20%-40%，如果是EGFR基因突变的患者，往往有更高概率的脑转移。对于脑转移病灶，可以根据病灶的大小和数量进行伽马刀、全脑放疗、入脑的靶向药物治疗。
骨髓来源的抑制细胞，英文称之为MDSCs，是骨髓来源的一群异质性细胞，是树突状细胞、巨噬细胞或粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力。
辅助性T细胞，细胞表面具有抗原接受器，可以识别出抗原呈递细胞呈递出的癌细胞的片段，然后激活其它免疫T细胞，攻击肿瘤。
细胞毒性T淋巴细胞（CTL），一种特异性的免疫T细胞，分泌各种细胞因子参与免疫作用，是抗肿瘤免疫的重要防线。
丨贝伐单抗联合靶向药物效果丨
这是一项来自台湾的研究，具体执行单位是台湾长庚医院。所有受试者均为IV期肺腺癌，且EGFR基因为阳性突变。
25名患者接受了EGFR靶向药物联合贝伐单抗治疗，30名患者仅选用EGFR靶向药物治疗。所选择的EGFR靶向药物，主要是每天150毫克的特罗凯，或者每天250毫克的易瑞沙。贝伐单抗是每三周一次，使用剂量是每公斤体重7.5-15mg。通过影像学CT检查来对肿瘤进展情况进行判定。
● 无进展生存期（PFS）界定为从开始治疗，到病情出现进展或患者去世的时间。
● 总生存期（OS）界定为从开始治疗到患者去世或本研究的截止时间，2017年12月31日。
● 颅内控制率，是脑部转移灶没有进展，没有出现新的脑部转移灶。
贝伐单抗联合EGFR靶向药物治疗组相比单独EGFR靶向药物，具有更长的无进展生存时间和总生存时间。
联合用药组的无进展生存时间是23个月（超过了三代靶向药物一线使用的无进展生存时间），单独靶向药物治疗组的无进展生存时间是8.6个月。
贝伐和EGFR靶向药物联合的总生存期是49.1个月，而单独EGFR靶向药物的总生存期是15.7个月，相差了近乎3倍。
在颅内控制率方面，添加了贝伐单抗的优势更加明显，贝伐和EGFR靶向药物联合的颅内控制率是80%，而单独EGFR靶向药物的颅内控制率是43%。
对脑外病灶的控制率，联合用药也是有较高的数据，分别是64%对比30%，但是二者并不显著。肿瘤进展时间TTP（从治疗开始到病情出现进展的时间）方面也有差别，贝伐单抗联合EGFR靶向药物的颅内TTP和颅外TTP分别为49.1个月和24.6个月，而单独EGFR靶向药物的颅内TTP和颅外TTP分别为12.9个月和10.7个月。
以上这些数据表明，贝伐单抗对治疗产生了积极的影响。
丨贝伐单抗的免疫调节作用丨
为什么会出现这种差异呢？
有研究数据表明：
贝伐单抗可以调节免疫的作用。通过流式细胞术检测患者治疗之前和治疗之后的血液免疫细胞。
发现贝伐单抗联合EGFR靶向药物会降低骨髓来源的免疫抑制细胞数目，在治疗之前是20.4±6.5%，用药治疗之后则下降至12.8±6.6%。
而在单独EGFR治疗则不会出现骨髓来源的免疫抑制细胞数目下降，治疗之前是16.4±9.5%，治疗之后是14.3±10.3%。而且骨髓来源的免疫抑制细胞确实与无进展生存时间具有很强的相关性。贝伐单抗可能主要是改变了肿瘤生物学特点或肿瘤微环境，导致更加有效的免疫力。
在贝伐和EGFR靶点药物联合组，用药治疗之后，辅助性T细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）均增加。辅助T细胞治疗前是22.9±15.3%，而治疗之后则上升至33.2±15.6%。细胞毒性T淋巴细胞（CTL）治疗前是15.5±7.2%，而治疗之后则上升至21.2±5.6%。在单独EGFR靶向药物治疗组，免疫细胞的数量几乎没有受到影响。
其它抗血管生成的小分子靶向药物，是否也有类似的效果呢？在之前的研究中，舒尼替尼被证明有减少骨髓来源的免疫抑制细胞数量，恢复T细胞功能的能力。
另外贝伐单抗还具有增强免疫治疗药物疗效的可能性，IMpower150研究表明，贝伐单抗联合阿特珠单抗是具有互相增强的作用。
丨结语丨
贝伐单抗是一个非常见的药物，但是关于这个药物，我们还是少了一些认识。虽然本篇研究的临床试验患者数目较少，但是差异性却非常显著，而且贝伐单抗在国内已经很常用了，为何不能在使用EGFR靶向药物的时候，联合使用贝伐单抗呢？
如果EGFR的一代靶向药物联合贝伐单抗具有这个效果，那么EGFR的三代靶向药物泰瑞沙联合贝伐单抗会不会也有类似的效果呢，那么ALK靶点的靶向药物呢，是不是也具有同样的道理？
抗癌的路，揭开那些迷雾，我们即将迎来一个个胜利，未来值得期待。
参考文献
Feng P-H, et al. Bevacizumab Reduces S100A9+ MDSC Linked to Intracranial Control in Patients with EGFR Mutant Lung Adenocarcinoma, Journal of Thoracic Oncology (2018), doi: 10.1016/j.jtho.2018.03.032.
本文来源：癌度
本文仅供医学药学专业人士阅读
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