新一代ALK抑制剂Brigatinib能够穿透ALK阳性NSCLC患者的血脑屏障，取得较好颅内疗效。
《JCO》上发表了一篇文章，探索性分析了Brigatinib I/II期研究和II期ALTA研究中，基线合并脑转移患者的疗效。
结果显示：Brigatinib用于既往接受过克唑替尼治疗的，合并脑转移的ALK阳性NSCLC患者，可以取得较好的颅内ORR（53%-67%）以及持久的iPFS（14.6-18.4个月）。
NSCLC患者中的ALK基因重排的发生率约为3-7%，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与 EGFR 或KRAS 突变的发生互相排斥。
克唑替尼已被批准用于治疗ALK阳性晚期NSCLC。随后，塞瑞替尼、阿雷替尼和Brigatinib这三个二代ALK抑制剂陆续获批。
2018年5月31日，塞瑞替尼正式在国内获批，中位PFS16.6个月。
今天的主角是Brigatinib。
对于ALK阳性的NSCLC，约30%的初治患者合并脑转移，接受克唑替尼进展后的患者，60%合并CNS转移。
塞瑞替尼和阿雷替尼用于ALK阳性患者一线治疗可以延缓CNS转移的发生。此外，在克唑替尼耐药后的患者也能很好的控制CNS疾病。
在所有获批的二代ALK抑制剂中，Brigatinib是第一个用于克唑替尼耐药患者中能取得12个月PFS(无进展生存期）的药物，因此，Brigatinib的颅内疗效成为大家关注的热点。
近期在《JCO》杂志上，Camidge教授等发表的一项探索性分析，入组了Brigatinib I/II期研究和II期ALTA研究中，基线合并脑转移患者的疗效，研究中患者接受Brigatinib 90mg/天或180mg/天（首剂90mg/天）治疗。
在I/II期研究和ALTA研究中，分别纳入50例和153例基线合并脑转移的患者，其中50-60%的患者既往接受过靶向放疗，此外，ALTA研究中70%的患者既往接受过全脑放疗。研究者评估了颅内ORR和颅内PFS（iPFS），要求颅内转移灶的大小>=10mm才可以进行疗效平均，因此I/II期研究和ALTA研究中分别只有15例和59例患者可评估疗效。
在I/II期研究中，15例患者颅内靶病灶既往接受过放疗，未确认进展，接受Brigatinib治疗确认的颅内ORR为53%，iPFS为14.6m；在ALTA研究中，要求接受过放疗的颅内靶病灶进展。
结果显示，接受Brigatinib 90mg/天治疗的26例患者，颅内ORR为46%，iPFS为15.6m；接受Brigatinib 180mg/天治疗的18例患者，颅内ORR为67%，iPFS为18.4m。
基于上述结果可以看出，无论患者既往是否接受过克唑替尼治疗，Brigatinib 均可以很好进入CNS。
在克唑替尼耐药的患者中，可以取得67%的ORR和18.4个月的iPFS，尤其强烈支持Brigatinib 180mg/天用于合并脑转移的患者。
此外，大多数患者对Brigatinib的耐受性好，最常见不良事件（AE）包括恶心、腹泻、头痛和咳嗽，以及9%的早期肺毒性，
随着新一代ALK TKI的问世，CNS不再是ALK阳性患者的避难所。
一线克唑替尼治疗进展的患者，后续可以根据患者特定的耐药突变，选择接受Brigatinib或其他ALK TKI治疗，ALK TKI的耐药机制较为复杂，包括ALK扩增，二次突变，旁路激活等，可以通过对耐药后的组织或液体活检标本检测来探寻耐药机制，此外，近期一些研究提示，基于ALK融合变体亚型预测患者的可能的耐药机制。
随着新一代ALK TKI的问世，ALK阳性NSCLC患者的长期生存成为可能。
参考文献：Infiltrating the Blood-Brain Barrier in ALK-Positive Lung Cancer.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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