安罗替尼用药说明书（下）

【临床试验】

局部晚期/转移性非小细胞肺癌

在两项随机对照临床试验中评价了安罗替尼单药用于局部晚期/转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性。

 

ALTER0303是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的III期临床试验， 纳入了437例经过至少两种系统化疗后失败（EGFR突变和ALK阳性的患者还需接受过相应的靶向药物治疗后进展）的晚期/转移性非小细胞肺癌患者。主要研究终点为总生存期（0S），次要终点包括无进展生存期（PFS）和客观缓解率 （ORR）o患者按2:1随机分为两组：试验组给予安罗替尼12mg，每日一次，连服2周停药1周（n=294）；对照组给予安慰剂（n=143）。

 

437例受试者中，55.6%为60岁以下； 65.2%为男性; 20.1%为ECOG评分0 分，79.3%为1分； 5.0%为IIIB期，94.5%为IV期； 76.9%为腺癌，19.7%为鳞癌或腺鱗癌，3.4%为其它亚型； 31.6%的患者具有EGFR突变，1.6%为ALK阳性，96.4%的基因突变阳性患者接受了相应靶向治疗； 52.9%接受了两种系统化疗方案治疗，43.0%接受了三种及以上系统化疗方案治疗； 41.9%既往接受过放疗。两组的基线性别、年龄、分期、ECOG评分、组织学类型、基因突变状态、既往治疗史具有可比性。安罗替尼组中位治疗时间为6个周期，安慰剂组中位治疗时间为2个周期。

 

研究在发生了 292例生存事件（66.82%）时对主要终点进行了有效性分析。 安罗替尼组中位总生存期为9.46月（95%CI为8.05〜10.45），安慰剂组为6.37月 （95%CI为4.93〜7.98），安罗替尼组中位总生存期较安慰剂组延长，风险比（HR） 为0.70，95% CI为0.55〜0.89, p=0.002,对比安慰剂，安罗替尼降低了 30%的 死亡风险。接受安罗替尼治疗的患者1年生存率为39.53%,安慰剂组为27.79%。主要有效性数据见表4。

 

 

ALTER0302是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的II期临床研究，入组了接受过治疗的三线及以上或无法耐受治疗的晚期（IIIB/IV期）非小细胞肺癌患者。患者按1:1随机接受安罗替尼（n=60）或安慰剂（11=57），安罗替尼给药方式和剂量同ALTER0303。主要疗效指标为无进展生存期（PFS）,安罗替尼组和安慰剂组中位无进展生存期分别为4.83月（95%CI为3.47~6.40）和1.23月 （95%CI 为0.70〜1.60），HR=0.32 （95% CI 为0.20-0.51）, p<0.0001。

表5列出了该研究的主要有效性数据。

 

 

【药理毒理】

药理作用

安罗替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂。激酶抑制试验结果显示，安罗替尼可抑制 VEGFR1 （IC50为26.9nM）、VEGFR2 （IC50为0.2 nM）、VEGFR3 （IC50为0.7nM）、c-Kit （IC50为 14.8 nM）、PDGFR（IC50为 115nM）的激酶活性。

 

体外试验结果显示，安罗替尼可抑制多种肿瘤细胞株（786-Q、A375、A549、 Caki-1、U87MG、MDA-MB-231、HT-29、NCI-H526、HMC-1）的增殖，IC50 在3.0-12.5 u M之间；在HUVECs细胞中可显著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在Mo7e细胞中可显著抑制c-Kit的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在U87MG细胞中可显著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化；可显著抑制VEGF-A刺激下的HUVECs的增殖、迁移、小管形成；可抑制大鼠动脉环微血管样结构的形成。

 

毒理研究

—般毒理：SD大鼠连续26周经口给予安罗替尼0.2、0.8和3.0 mg/kg，停药恢复6周，未见不良反应剂量（NOAEL）为0.8mg/kg，按体表面积计算，约为临床用药剂量（12mg/人）的0.65倍；在3.0 mg/kg出现明显毒性反应，毒性靶器官为牙齿和肾脏。Beagle犬连续39周经口给予安罗替尼0.02、0.08和0.32 mg/kg,停药恢复6周，NOAEL<0.02 mg/kg，按体表面积计算，约为临床用药剂量（12mg/人）的0.05倍，主要毒性反应为小动脉/微动脉动脉炎及其继发性改变。

 

遗传毒性：安罗替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验以及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

 

生殖毒性: 生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼0.25、 1.0、4.0mg/kg,雄鼠可见双侧附睾体积减小（1/24）、轻微〜轻度前列腺萎缩 （10/24）、轻微〜中度精囊腺萎缩（13/24）；雌鼠可见黄体数、着床腺数、妊娠率、 受孕率、胎盘、子宫、卵巢重量或系数降低，子宫腺、妊娠黄体萎缩及黄体囊肿， 吸收胎数、着床前/后/总丢失率升高，活胎数降低。该试验NOAEL为1mg/kg （按 体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.8倍）。

 

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予安罗替尼0.3、0.6和1.8mg/kg, 可见活胎胎盘重量减轻，早期吸收胎增加，着床后丢失增加，妊娠子宫重量减轻，胎仔个体发育小，畸胎个数及发生畸形胎的窝数明显增加（179/200只，22/22 窝），主要畸形表现为水肿、短尾或无尾、卷尾；胎仔脑室扩大的发生率增加；胎仔尾椎、胸骨柄、剑突、掌骨和近端指（跖）骨骨化点减少，胎仔第III、IV胸 骨、颅骨、腰椎和胸椎发育不全的发生率增加，肋骨畸形的发生率增加。该试验 NOAEL<0.3mg/kg （按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.25倍）。

 

妊娠兔经口给予安罗替尼0.15、0.3、0.9mg/kg,可见妊娠子宫、胎盘子宫、 胎盘重量及子宫、卵巢脏器重量/系数降低，黄体数、着床腺数、妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎数降低，吸收胎数、丢失率升高，胎仔发育迟缓 （重量降低、骨骼骨化数/程度降低），外观、内脏及骨骼变异率或畸形率升高。 该试验NOAEL<0.15mg/kg（按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.25 倍）。

 

围产期生殖毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼0.3、0.6和1.8mg/kg,可见亲代母鼠死亡，吸收胎数、死胎数、有死胎孕鼠百分率升高，体重及摄食量、妊娠率降低；子代大鼠出生存活率、哺育成活率、体重降低。亲代母鼠及F1代大鼠的NOAEL为0.6mg/kg （按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.5 倍）。安罗替尼可分泌进入乳汁，其在乳汁中的浓度约为血药浓度的30〜50%。

 

致癌性：安罗替尼尚未进行致癌性研究。

 

【药代动力学】

吸收：

12例健康受试者空腹口服安罗替尼胶囊5mg，安罗替尼血浆浓度平均达峰时间为9.3小时，体内消除较慢，平均消除半衰期为113小时。高脂饮食可降低盐酸安罗替尼胶囊的口服生物利用度，与高脂食物同时服用时安罗替尼的体内总暴露量约为空腹给药的80%。低中脂饮食对本品的生物利用度影响未知。

 

19名实体瘤患者中单次空腹口服10、12及16mg安罗替尼胶囊后，原形药物血浆浓度平均达峰时间约为6〜llh;平均消除半衰期为95〜116h;在10〜16mg剂量范围内，安罗替尼的体内暴露水平与给药剂量呈正相关，但线性关系不确定。未见明显性别差异。15名实体瘤患者采用12mg剂量每天用药1次，连续用药2周停药1周为一个给药周期进行给药后，受试者体内原形药物的血浆药物浓度在连续给药第14天后达到峰值。在第一个周期14天给药后安罗替尼血药浓度达到 21.1-121 ng/mL,停药一周后安罗替尼血药浓度下降至5.05〜28.5 ng/mL;第二个周期14天给药后安罗替尼血药浓度达到22.1〜101ng/mL。经过2个周期用药后，第二周期与第一周期原形药物的血浆药物浓度未见明显变化。

 

分布：

晚期肿瘤受试者单次空腹口服12mg和16mg盐酸安罗替尼胶囊后，平均表观分布容积为2061〜3312L。用平衡透析法（体外）测得安罗替尼人血浆蛋白结合率为93%，在300〜1200ng/mL范围内无浓度依赖。

 

代谢：

安罗替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代谢，其次经CYP2B6、CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6代谢；安罗替尼不是P-糖蛋白的底物。

 

排泄：

在一项14C标记的安罗替尼物质平衡的人体试验中，肿瘤患者受试者单次口服12mg盐酸安罗替尼胶囊2648小时（110天）后，检测到安罗替尼及其主要代谢产物经粪和尿累积排泄量约为服药剂量的62.04%，其中经粪便的排泄量为剂量的48.52%,经尿液的排泄量为剂量的13.52%。

 

特殊人群

尚未针对特殊人群如肝肾功能不全人群进行药代动力学研究。

 

【贮 藏】

遮光，密闭，在25°C以下保存。

【包 装】

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔包装。

7粒/板、14粒/板；1板/盒、2板/盒、4板/盒或8板/盒。

【有效期】

18个月

【执行标准】

【批准文号】

【生产企业】

企业名称：正大天晴药业集团股份有限公司 生产地址：江苏省连云港市巨龙北路8号 邮政编码： 222006 电话号码： 0518-85804002