Forty Seven公司近日在ASCO年会上公布了新型肿瘤免疫疗法5F9的两个独立临床试验的概念验证性数据。第一项1b/2期临床试验在复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤患者（r/r NHL）中，评估了5F9联合利妥昔单抗（rituximab）的疗效。第二项1期临床试验在晚期实体瘤患者中，评估了5F9的药代动力学（PK）和药效学（PD）。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是世界上最常见的恶性淋巴瘤，约占所有NHL的30％。DLBCL患者中有30％至40％在接受一线治疗后没有缓解或疾病复发。无法接受一线治疗并且不适合高剂量化疗（HDC）和自体干细胞移植（ASCT）的患者预后很差，他们迫切需要更多的治疗选择。
Forty Seven的5F9是针对CD47靶点的单克隆抗体，CD47为癌细胞上过度表达的免疫调节分子，是癌细胞为了避免被巨噬细胞摄取而发出“别吃我”的信号。5F9干扰巨噬细胞上的SIRPα受体，以类似于检查点抑制剂激活T细胞的方式，激活巨噬细胞。这项技术具有广泛的应用，涵盖了多种肿瘤类型和治疗形式。美国FDA为5F9颁发了快速通道资格，用于治疗两种形式的B细胞NHL，包括复发性或难治性DLBCL和滤泡性淋巴瘤（FL）。
▲5F9可以阻止CD47发出“别吃我”的信号，并释放和促进“吃我”的信号（图片来源：Forty Seven官方网站）
Forty Seven的第一项1b/2期临床试验是使用5F9联合利妥昔单抗治疗DLBCL和FL患者。在试验的1b期部分，患者接受1 mg/kg预注给药剂量的5F9，以减轻靶向性贫血（on-target anemia），随后接受全剂量的利妥昔单抗和逐渐增加剂量的5F9，剂量范围为每周一次10-30 mg/kg。至今年4月，1b期试验的所有剂量组中共有22名患者接受了治疗，其中包括15名DLBCL患者和7名FL患者。其中95％的患者被认为先前使用利妥昔单抗方案有难治性，患者之前接受过中位4次治疗。根据Lugano标准，研究使用PET/CT成像来测量临床活性，其中包括肿瘤大小和代谢活性测量。在所有22名可评估患者中，数据显示客观缓解率（ORR）为50％，完全缓解率（CR）为36％。
Forty Seven的另外一项1期试验旨在评估5F9的安全性和耐受性，并确定推荐的剂量和时间表。共有62名患者接受了治疗，包括结直肠癌、卵巢癌、唾液腺癌、乳腺癌和其他实体瘤患者，他们之前接受了中位5次全身治疗。在试验中，1 mg/kg被确定为最佳预注剂量，足以使RBC的CD47饱和，并引发代偿性网状细胞增多，减轻由于去除老年红细胞而引起的贫血。PK数据显示，5F9可以在10 mg/kg或更高的剂量下克服CD47抗原沉默（antigen sink）现象，其中游离血浆药物水平超过基于临床前结果的预期治疗范围。在饱和剂量水平下的PK数据也显示约13天的平均半衰期，支持每两周一次维持剂量。推荐的2期剂量（RP2D）为1 mg/kg预注剂量，接着每周一次30 mg/kg，持续3周，然后每两周一次维持30 mg/kg的剂量。
▲Forty Seven公司在研产品线（图片来源：Forty Seven官方网站）
Forty Seven首席医学官Chris Takimoto博士说：“我们很高兴能够公布5F9的首个人体试验数据，这支持了利用巨噬细胞对付难治癌症，有助于验证我们的分子选择策略，以及我们专有的预注/维持给药方案，以克服先前测试的抗CD47抗体的毒性。ASCO上公开的数据显示出5F9令人鼓舞的临床表现，我们对于在不适合现有的治疗选择的r/r NHL患者和晚期复发性卵巢癌患者中观察到的抗肿瘤活性证据感到特别鼓舞。我们致力于探索5F9的全部潜力，使用推荐的剂量在一系列肿瘤和治疗模式的多项试验中，推进广泛的临床开发项目。”
我们期待这款药物在接下来的临床试验中能够有突出表现，早日为广大患者带来晚期癌症的新疗法。
参考资料：
[1] Forty Seven, Inc. Announces Proof-of-Concept Data from Two Clinical Trials of 5F9 In Patients with Advanced Solid Tumors and Non-Hodgkin’s Lymphoma
[2] Forty Seven官网
本文仅供医学药学专业人士阅读
X