抗血管生成的小分子靶向药，国内外已经上市的已经有接近20个，比如大家熟知的索拉菲尼、仑伐/阿西/阿帕/呋奎/安罗/卡博/凡德替尼、瑞戈非尼、西地尼布、阿伐普利尼、尼达尼布等。

这些抗血管生成药物，广泛用于软组织肉瘤、肾癌、肝癌、肠癌、肺癌、胃肠间质瘤等多种实体瘤。

坦率地说，这些药物是没有本质差异的；当然，毕竟不同药物所覆盖的靶点以及对每个靶点的特异性、亲和力有一定区别，因此在一定程度上，不同的药品也有自己的特色，比如：卡博替尼对于骨转移的患者或许有更好的疗效，安罗替尼用于滑膜肉瘤和腺泡软组织肉瘤似乎更有针对性，仑伐替尼用于肝癌在中国人群中疗效比索拉菲尼更好一些，而用于肾癌卡博替尼和舒尼替尼数据更好……

不过，仅是靶向药物不足以体现最强的癌症治疗技术。现在是免疫治疗的黄金时代，通过免疫治疗我们已经创造了一个又一个“抗癌奇迹”。

但在免疫治疗的光辉下，始终有一片阴影存在：微卫星稳定型（MSS）癌症。这类癌症一直是免疫治疗难以破解的困局，以肠癌为例，95%的肠癌患者都属于微卫星稳定型肠癌，PD-1免疫治疗对这部分患者几乎无效。

于是，靶向与免疫治疗的联合，成了研究者们破解这个难题的“杀手锏”。但面对MSS型肠癌，多个免疫靶向的组合都折戟沉沙，曾在I期临床试验中被人们寄以厚望的PD-L1单抗+靶向药考比替尼的组合在最终的Ⅲ期临床中惜败，双药联合取得的生存获益与瑞戈非尼类似。

等到现在，终于有一匹免疫+靶向联合的黑马杀出了。

 

一、挑战PD-1久攻不下的“高地”

 

最近，国际顶尖肿瘤学杂志JCO刊登了一项II期临床试验结果，颇有看头。这是一个50人（晚期难治性胃癌25人、晚期难治性肠癌25人）参与的临床研究，入组的患者至少接受过3种标准治疗方案治疗依然进展然后才入组：

● 25名入组的胃癌患者，有23名患者已经接受过其他的抗血管生成药物比如雷莫卢单抗等，疾病依然没有控制，其中7名患者尝试过PD-1抗体单药治疗无效，的确是一群难治的晚期胃癌患者。

● 25名肠癌患者中，全部都已经接受过贝伐单抗这个抗血管生成药物的治疗无效，只有1个患者是MSI阳性的，其余患者都是MSS型的，对单药免疫治疗的有效率，历史数据显示低于5%。25名胃癌患者中，没有人是MSI阳性的。

超过60%的患者，PD-L1表达是阴性的，只有2个病人PD-L1表达超过10%，其余即使是阳性的，也都是弱表达。因此，这是一群看上去就知道，对单药PD-1抗体敏感性很低的免疫治疗抵抗性的患者。

结果显示：这样50名患者，接受PD-1抗体O药联合瑞戈非尼治疗，有效率高达40%，甚至在24名明确是微卫星稳定MSS型的肠癌患者中，有效率也达到了33%。7名之前接受单药PD-1抗体治疗无效的晚期胃癌患者中，有3名患者肿瘤明显缩小。总的抗癌控制率高达86%。

这些种种迹象均表明，在瑞戈非尼的协助下，PD-1抗体的疗效明显大增，对原来不敏感甚至单药PD-1抗体治疗已经耐药的患者，再次恢复了疗效。

二、瑞戈非尼有点不一样，值得期待

 

那么，是不是其他抗血管生成药物联合PD-1抗体，也能有如此神奇的疗效呢？目前缺乏有力的临床试验证据。不过，中山大学附属肿瘤医院朱孝锋教授等国内外的免疫学家却有不同的推测。

朱教授检测了429种小分子抑制剂对恶性黑色瘤免疫逃逸的控制力，这400多种药物针对的是52种目前已知的致癌激酶，当然这429种药物，也包括了上面提到的近20种抗血管生成药物。结果发现：

只有瑞戈非尼可以明显地抑制肿瘤细胞和肿瘤微环境中PD-L1和IDO介导的免疫逃逸。

说白了，朱教授的体外试验发现，虽然小分子靶向药有400多种，但是似乎只有瑞戈非尼配合PD-1抗体可以极大地增强PD-1抗体的抗癌疗效。

无独有偶，2017年美国马里兰大学的Eduardo Davila检测了484种包括已经上市和尚未上市的抗癌靶向药，在恶性黑色素瘤体外模型中，抑制癌细胞免疫逃逸的能力。结果同样发现：只有瑞戈非尼和另外一种尚未上市的抗癌药NU7441，具有与PD-1抗体最强的协同作用。

基于上述两个重磅的临床实验，瑞戈非尼与PD-1抗体的组合可能是免疫+靶向双药联合一个不错的选择。

当然，近期即将召开的ASCO会议中也披露了数个非常具备治疗潜力的组合，例如我们熟悉的“王炸”组合仑伐替尼+PD-1抗体，即将在ASCO披露更加惊艳的数据；“TA”组合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗也有优异表现，值得期待。详情参考：10年征程,4类全新疗法,带肝癌患者全面盘点:药物这么多,怎么选？

越来越多优秀的联合方案正在不断迭新，相信距离我们彻底攻克癌症的那天已经不远了。

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参考文献

[1]. RegorafenibPromotes Antitumor Immunity via Inhibiting PD-L1 and IDO1 Expression inMelanoma. Clin Cancer Res. 2019 Jul 15;25(14):4530-4541

[2]. RegorafenibPlus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: AnOpen-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO,EPOC1603). J Clin Oncol. 2020 Apr 28:JCO1903296. doi: 10.1200/JCO.19.03296.

[3]. Amultikinase and DNA-PK inhibitor combination immunomodulates melanomas,suppresses tumor progression, and enhances immunotherapies.Cancer Immunol Res. 2017 September ; 5(9):790–803