3月18日，国家药品监督管理局（NMPA）批准第三代EGFR靶向药阿美替尼上市，用于“既往EGFR靶向药治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者”的治疗。
这是一件大事，阿美替尼的上市将开启国内三代靶向药竞争热潮，将来三代药可能会像一代药那样数款同堂。
在此之前，除了极少数国家，唯一批准上市的第三代靶向药，只有奥希替尼。
但是，考虑到每年全国新增七八十万肺癌患者，晚期患者接近一半，其中1/3左右的患者适合接受EGFR靶向药治疗。也就是说，每年都会新增十几万适合接受EGFR靶向药治疗的肺癌患者，这个需求实在是太大了。
因此，近几年来，国内众多药企也一直在马不停蹄地研发国产版的第三代EGFR靶向药。
目前，除了已获批的阿美替尼，有临床试验且已公布数据的第三代EGFR靶向药，还有艾维替尼与BPI-7711。
第一份是I期临床试验数据，入组的是第一代、第二代EGFR靶向药治疗失败的T790M阳性的晚期非小细胞肺癌患者，一共120名患者。
■ 第一阶段是剂量爬坡阶段，有26名患者参与，目的是探索副作用和最大耐受剂量。
■ 第二阶段是剂量拓展阶段，94名患者参与，分别接受55mg每天一次、110mg每天一次以及220mg每天一次，三个不同剂量的药物治疗，初步研究疗效和寻找最合适的剂量。
结果显示：安全性方面尚可，常见不良反应是肌酸激酶升高（20%）、腹泻（16.7%）、咳嗽（16.7%）以及皮疹（15.8%）。3-4级严重不良反应主要是肌酸激酶升高和转氨酶升高。
疗效方面：由于是I期临床试验，患者接受的剂量也不统一，有的患者接受的是低于最佳剂量，因此一般而言疗效可能会打折扣。不过，该I期临床试验给出的数据依然表现不错，有效率50%，控制率89.2%，中位无疾病进展生存时间为9.6个月。
有了上述I期临床试验的摸索，后续110mg每天一次（极少数无法耐受副作用的可以减量到55mg每天一次）是比较推荐的治疗剂量。2019年的世界肺癌大会上，公布了II期临床试验数据。这是一个在我国内地和台湾地区开展的多中心II期临床试验，一共入组了244名T790M阳性的患者。
结果显示：总体治疗的有效率为68.9%，控制率为93.4%。其中，对于无症状脑转移的患者，治疗有效率达到了61.5%，对于无脑转移的患者，有效率更高一些，达到72.6%。安全性数据基本和I期临床试验相似。另外，后续更新数据显示，中位无疾病进展生存时间12.3个月。
总体而言，阿美替尼的疗效和副作用数据已经表现不错了，且没有出现较大概率的高血糖、心脏副作用等其他国外第三代靶向药折戟的不良反应。因此，去年四月份，该药物就提交了上市申请；去年5月就获得了国家药监局纳入“优先评审”；最后成功上市。
不过，关于该药物进一步的疗效和安全性，尚需更大规模的国内、国外多中心III期临床试验，终极检验。
艾维替尼是最早进入临床试验的国产第三代靶向药，在2019年的美国临床肿瘤学会议上，公布了艾维替尼治疗的II期临床试验数据。
数据显示：209名患者疗效可评估患者中，90%的患者肿瘤有所缩小，客观有效率为50.2%，控制率88%，中位无疾病进展生存时间为7.5个月。
安全性方面，艾维替尼的不良反应主要为1级或2级，3-4级的不良反应主要有：转氨酶升高（7%）、腹泻（4.4%）、间质性肺炎（4.0%）、中性粒细胞减少（3.5%），未出现因药物不良反应而去世的案例。
总体而言，艾维替尼的不良反应较小、安全性好是一大优势。不过，从目前报道的横向数据比较，艾维替尼的有效率和中位无疾病进展生存时间似乎偏低，让人不禁担心其疗效是否相比于奥希替尼和阿美替尼，打了折扣。
当然，横向数据对比是不靠谱的，因为每个临床试验入组患者病情轻重程度不一样。疗效的对比，需要大规模头对头临床试验才能证实。
BPI-7711是一个后起之秀，其I期临床试验数据去年10月才刚刚公布。
128例患者接受爬坡剂量治疗，有效率为63.3%，控制率为93.8%，推荐的治疗剂量是180mg。在52名接受了180mg剂量治疗的患者中，有效率高达73.1%，控制率高达96.2%。在51例合并脑转移的患者中，有效率达到了35.3%，控制率96.1%。
副作用方面：8%的患者出现了3-4级药物相关的较为严重的不良反应，主要是皮疹、贫血和中性粒细胞减少。值得注意的是只有3名患者出现心电图异常，且均为1-2级轻微异常。因此该药物的安全性也非常不错。
目前，BPI-7711正在全速推进II期和III期临床试验。从已经公布的数据看，该药物的疗效和安全性，也和阿美替尼、奥希替尼类似，如果在扩大样本的II/III期临床试验中，依然可以保持较高的有效率和较长的无疾病进展生存时间，那么该药物也是未来有望进入市场造福广大EGFR突变的非小细胞肺癌患者的国产靶向药。
不过，以上三个国产第三代EGFR靶向药，还没有总生存期数据，但是奥希替尼已经被证明能显著延长肺癌病人生存期。而且奥希替尼还成功的攻陷了肺癌一线治疗。
未来，国产第三代靶向药的路还有很长，但随着临床的不断完善，疗效好、副作用小的药物选择变多后，相信价格自然也会降下来，最终获益的病友也就越多。期待国产抗癌药百花齐放！
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