六年磨一剑——奥希替尼诞生记

奥希替尼是当今明星抗癌药物，第三代EGFR抑制剂，它的疗效与安全性从数据公布之日起就得到广大专家的充分肯定，上市之后也实实在在让无数肺癌患者受益。

昨天我们介绍了奥希替尼的前世今生，勾起了很多人的好奇：这么好的药物到底是怎么研发出来的呢？今天就带大家探寻抗癌神药奥希替尼的研发史。

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 研发背景

一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼对肺癌患者有效率约70%，但在10~12个月的治疗后，会产生耐药，其中大概50%的患者发生二次获得性T790M突变。

蛋白空间分析显示， T790M突变会影响EGFR蛋白与吉非替尼或厄洛替尼结合部位的空间结构，药物结合受阻，产生耐药。

既然已经发现了耐药原因，又了解了具体的机制，那么只需要研发新的不同结构的EGFR抑制剂就好了。后来诞生了阿法替尼、达可替尼，也就是我们常说的二代EGFR抑制剂，虽然能在一定程度上克服耐药，但是二代抑制剂对正常的EGFR蛋白也产生抑制作用，存在较为严重的计量依赖的副作用，临床应用受到了限制。

因此，我们需要既能抑制T790M突变，又不影响正常EGFR蛋白功能的更新的抑制剂，概括来说就是高效低毒！

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   奥希替尼的诞生

 

为了高效低毒的目标，科研人员需深入了解T790M突变的意义，知己知彼方能百战不殆。分析T790M突变的EGFR蛋白结构，发现位于抑制剂结合空间入口处的氨基酸残基由苏氨酸变成了甲硫氨酸。

如果有一定的化学知识，应该会了解到，这两个氨基酸残基的疏水性存在差异，甲硫氨酸相比苏氨酸亲脂性更高。

从理论上讲，通过调整抑制剂的亲脂性，可合成出即高新选择性结合T790M突变型EGFR蛋白，而又对正常的EGFR不产生影响或相对较小的影响的全新抑制剂！

带着这样的研发思路，阿斯利康公司开始了新的抑制剂的研发征程！

从成千上万的化合物当中，筛选出来两类若干化合物：一类是不可逆的EGFR抑制剂，对突变的正常的EGFR都具有活性；另一类是可逆抑制剂，对突变的EGFR有选择性的活性。

在细胞测试中，发现不可逆抑制剂比可逆抑制剂活性高，原因是细胞中高浓度的ATP与EGFR结合导致可逆抑制剂与EGFR的结合能力降低。

基于此，又确立了采用不可逆抑制剂的研发方案，通过不可逆的化合物与酶的结合，来抑制突变型EGFR的活性。

在经过反复的筛选、修饰、优化、动物实验和部分人体细胞试验后，终于筛选出了一种化合物，在结合能力和选择能力上找到了一个平衡。而这个化合物就AZD奥希替尼的前身！！！

为进一步提高结合能力以及选择性能力，研究者又进行了一系列的“升级改造”，再验证。

最终，在相关副作用评估以及药代动力学测试时，发现了一种化合物表现优异，在后续的动物试验中也表现抢眼，因此选择了该化合物作为备选药物，进入到下一阶段的临床试验研究。

这就是大名鼎鼎的“AZD9291”，即奥希替尼！

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  临床获批上市，势如破竹

奥希替尼在2013年5月首次开始用于临床试验。从一开始便备受关注，而公布出的数据确实交出了一份满意的答卷！

因为表现太过优秀，奥希替尼仅凭一项一期临床的研究结果，在就被FDA授予 “突破性疗法”，这时离首次开始临床还不到一年，时年2014年4月。

此后，奥希替尼一路势如破竹般的完成了各种临床试验：

2015年11月

基于AURA和AURA2的数据，奥希替尼获FDA加速批准上市，从临床试验到上市许可仅历时两年半，是阿斯利康史上研发速度最快的新药项目。

2017年3月

AURA3数据出炉，奥希替尼正式批准，适应症为T790M突变的非小细胞肺癌！

2017年3月

基于AURA17的数据，奥希替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准在中国上市。

2017年12月

凭借FLAURA试验，奥希替尼在美国被授予突破性疗法资格并获得优先审评，奥希替尼提交补充新药申请，适用于中枢神经系统(CNS)转移，EGFR突变阳性的NSCLC一线治疗。这是奥希替尼在美国提交的第二个适应症。

2018年4月

欧洲肺癌大会上，FLAURA数据更新，借此FDA批准了该适应症。

2019年8月

FLAURA OS结果取得阳性结果，NMPA批准奥希替尼用于EGFR突变的晚期NSCLC的一线治疗。

奥希替尼的整个临床过程上市过程创造了多个奇迹，不仅创造了美国FDA用时最短审批记录，也创下有史以来进入国内周期最短的进口抗癌新药记录，从受理（2016年9月）到上市申请批准（2017年3月），仅用了7个月。

凭借安全、高效两个杀手锏，如今已斩获两个适应症。奥希替尼已然成为近年来名气最大，对肿瘤患者至关重要的抗肿瘤药物之一。

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三“国”归一统

奥希替尼在研发初期，与另外两个药物都处于竞争状态：CO1686、Olmutinib。

CO1686几乎与奥希替尼同一时期开发，两者一直处于全速抢时间研发状态，曾一度被认为是奥希替尼最强竞争对手。

然而，在2015年，率先取得了十分突出的成绩（AURA和AURA2的数据），因此早了一步获得奥希替尼FDA的青睐。

随后，CO1686因临床研究数据不够完善等问题未被批准，最终研发流产。原本不相上下的两个药物，奥希替尼已经上市大卖，CO1686却终止研发，命运差异让人唏嘘不已。

Olmutinib虽然已经在韩国上市，但存在史蒂文森-约翰逊综合征等严重副作用，已被下发了限制对新患者用药的处方注意警报。

 

奥希替尼高效低毒的优势奠定了它在肺癌“一线之争”的领先地位，更多适应症的拓展值得期待。