好药应该先用！肺癌一线霸主奥希替尼的“前世今生”

奥希替尼一线治疗肺癌患者的效果优于二三线治疗，这已经成为广大医疗工作者的共识。但抗癌明星药——奥希替尼的一线之路并不是顺风顺水，刚进入中国时，它的适应症还只限既往因表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，这多多少少限制了奥希替尼的发挥。

 

2019年8月31日，中国肺癌患者终于盼来了奥希替尼获批一线治疗的日子，这次获批也意味着中国肺癌治疗进入了一个全新的靶向时代。

为什么人们会将“神药”的称号给予奥希替尼呢？我们一起走近奥希替尼的“前世今生”。

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 差点擦肩而过的靶向药“鼻祖”

提起奥希替尼，这个药物的传奇故事要追溯到2000年初，以及它的前辈吉非替尼和中国人群特殊的“EGFR突变”肺癌体质。

2000年前后，正是肺癌靶向治疗方兴未艾的时代。彼时，一款叫做吉非替尼的靶向药物在美国与欧洲悄然上市，用于治疗晚期肺癌患者。

时年44岁的肺癌泰斗吴一龙在一次国际肺癌大会中接触到这款药物，并对它的疗效产生了极大的兴趣，他敏锐地发现这很有可能会成为未来肺癌治疗的方向。

借助当时一条特殊的法律条款：涉及到救命的个人申请购药属于法律允许的范围，吴一龙帮助不少患者申请服用了吉非替尼。当时这位靶向治疗的“先驱者”承受了很大的压力：在一次国内肺癌会议上，超过半数的老牌专家痛斥吴一龙在给患者服用“假药”。

出乎意料的是，吉非替尼对患者的疗效出奇优秀。超过40%的患者对药物产生了应答，其中部分患者的生存时间甚至超过了2年！这对当时只有放化疗一个治疗手段，平均生存期不超过10个月的肺癌治疗而言，是一个惊人的突破。

正当吴一龙准备公布这个重磅的结果时，西方一项临床结果推翻了他的论断：临床结果显示，吉非替尼对西方的肺癌患者并没有治疗效果，不会对肺癌患者产生任何帮助。

于是，西方医学界把吉非替尼打入了冷宫，准备销毁。吴一龙对临床结果非常疑惑，但如果贸然提出不同种族间存在药效不同的问题，在当时会被医学界认为存在种族歧视，引起不小波澜。

恰巧，美国两个研究小组在这个时候发现了EGFR的驱动基因，身为博导的吴一龙立即让所有学生都停下了手头的工作，全面转向对EGFR基因突变的研究。

一系列研究后，吴一龙教授明白，团队的研究结论将开启肺癌治疗的全新篇章。

他牵头开展了一项“泛亚洲吉非替尼研究计划（IPASS）”，破天荒的选择了一种从未有人尝试过的临床方式：用分子特征来选择患者，也就是根据患者的EGFR基因突变情况来选择靶向治疗对象。

这个实验纳入了1000多位患者，最终证实EGFR突变的患者，服用吉非替尼有效率超过70%以上，平均无进展生存期达到9.5个月，总生存期达到22个月。远远超过了放化疗带来的治疗效果。

更加重要的是，不同于西方患者，在中国的非小细胞肺癌患者中，超过40%的患者存在EGFR突变，远高于西方患者不足5%的突变概率。

正因如此，医疗界把EGFR突变戏称为“上帝送给中国肺癌患者的礼物”。

如今，几乎所有癌症临床试验都沿用了这个方式，吴一龙教授的临床试验被国际肺癌研究协会（IASLC）前主席Shepherd教授称为“肺癌研究史上里程碑式的临床试验”，被国际F1000生物医学文献评价系统评为“杰出”论文。

而吉非替尼，也成为肺癌患者最重要的药物之一。

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一代更比一代强，三代

EGFR突变药物奥希替尼强势登场

话题回到我们今天的主角奥希替尼。奥希替尼的疗效有多厉害，它的传奇故事就有多曲折：

吉非替尼成为EGFR突变患者的一线用药后，绝大部分EGFR突变的患者都因此大大受益。但随着它的普及，另一个巨大的阴影又笼罩在了这部分患者的上空——药物耐药。

众所周知，制约癌症患者长期生存最大的影响因素就是药物的耐药。狡猾的癌细胞在药物的绞杀下选择了隐蔽自己，逃避追杀。

于是，尽管绝大部分EGFR突变患者都从吉非替尼的治疗中大大获益，但最终也得面临药物无效耐药的窘境。

解决吉非替尼的耐药问题，成为肺癌靶向治疗的关键。

正当医生们束手无策之时，一款代号为“AZD9291”的药物悄然开始了临床试验。研究者们发现，当EGFR突变患者服用吉非替尼等一代药物耐药后，不少患者又会产生一个名为EGFR T790M的继发突变。

正是这个突变，导致了吉非替尼等一代药物的耐药。而进入临床试验的药物AZD9291,恰好是针对EGFRT790M突变的精准治疗药物。

于是，AZD9291一路势如破竹般的完成了临床试验，它的表现比它的前辈吉非替尼更优秀：针对EGFR T790M突变患者，它创造了90%的肿瘤控制率，同时约60%具有该突变的患者肿瘤明显缩小。更重要的是，它带来的毒副作用同样很小。

安全、高效，同时具备这两个特质让AZD9291一路过关斩将，创造了美国FDA的审批记录——仅花了两年半时间，AZD9291就完成了从临床试验到在美上市的过程。

在美上市的同时，AZD9291的大名早已传入了中国患者的耳中。在万众期待中，AZD9291进入了当时CFDA的快速审批通道。从受理（2016年9月）到上市申请批准（2017年3月），仅用了7个月。

AZD9291也有了它的中国名字：奥希替尼。

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奥希替尼获批肺癌

一线治疗的临床意义

2019年8月31日，奥希替尼再下一城，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥希替尼用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

有些患者可能会有困扰：奥希替尼是三代药，应该在一代药耐药后才能使用，为什么这次国家批准它直接一线使用了呢？

这要从另一个可以载入史册的代号为FLAURA的临床试验说起。

2018年1月，最权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》公布了FLAURA的临床数据[1]：EGFR敏感突变的肺癌患者，一线直接使用奥希替尼的无进展生存期高达18.9个月，而作为对照组的易瑞沙无进展生存期仅为10.2个月。

也就是说，奥希替尼并不是一定在易瑞沙耐药之后使用，还可以直接一线使用，这个FLAURA临床试验就向全世界证明：奥希替尼直接用在一线，疗效更好，患者的受益可能会更大！

下面我们具体看一下这个临床试验的数据：

●  临床设计：

招募556位肺癌患者，都有EGFR敏感突变，随机分成两组：一组直接使用奥希替尼，每天80mg；另外一组是对照组，使用吉非替尼（250mg）或者厄洛替尼（150mg）。

●  临床数据：

                                             （图片来源：www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1713137?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov）

无进展生存期（PFS）：使用奥希替尼的患者的PFS高达18.9个月，而对照组的PFS只有10.2个月，奥希替尼几乎翻倍。其中，对于有脑转移的患者来说，奥希替尼组的PFS高达15.2个月，而对照组只有9.6个月，奥希替尼展现出了强大的入脑能力。

总生存期（OS）：9291组的患者看起来总生存期会更长一些，18个月的生存率83%，而对照组只有71%。根据8月初的官方消息，奥希替尼组的OS结果显著好于对照组。

有效率方面（ORR）：使用奥希替尼的患者的有效率为80%，疾病控制率97%，意味着273位可评估的患者，只有3位肿瘤进展；对照组的有效率76%，疾病控制率92%。总的来看，这两组在有效率方面差不多，奥希替尼略有优势。

疗效持续时间：使用奥希替尼的患者，一旦有效，49%的患者可以维持18个月，而对照组，只有19%的患者可以维持18个月。PS：大家都知道靶向药容易耐药，这个临床结果提示：相比于吉非替尼/厄洛替尼，奥希替尼的疗效持续时间明显更长。

副作用：使用奥希替尼的患者常见的副作用包括腹泻（58%）、皮肤干燥（32%），吉非替尼/厄洛替尼的常见副作用是腹泻（57%）和皮炎痤疮（48%）。使用奥希替尼的患者中，33.7%的患者出现了3级以上的副作用，而对照组的比例高达44.8%。

 

所以，这些临床数据说明：EGFR敏感突变的肺癌患者，一线直接使用奥希替尼，有效率更高，无进展生存期更长，副作用也更小。

经过科研人员多年的不懈努力，靶向治疗药物的疗效和安全性一代比一代更上了个台阶，奥希替尼作为其中最为闪亮的明星药物，给其他在研药物树立了良好的标杆，靶向治疗的未来前景光明。

参考资料：

[1]Soria, J. C. et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1713137 (2017).