重磅! 美国2019年度抗癌进展公布: “精准外科治疗”成最大突破, 治疗理念值得关注

2020年2月4日，美国临床肿瘤学会（ASCO）正式宣布2019-2020年度全球抗癌领域年度进展，今年获得这一殊荣的一大主题是：精准外科治疗。

随着靶向治疗、免疫治疗等新药新技术的不断推陈出新，手术、放疗、化疗等传统抗癌治疗也迎来了革命性的新机会。截至目前，外科手术治疗依然是绝大多数肿瘤病友获得治愈的最主要的手段。

国内外的研究显示，如果要把各种抗癌治疗对治愈肿瘤、延长患者生存期等方面做得贡献进行“论功行赏”的话，100份功劳里面80份以上属于外科手术，10-15份属于放疗，化疗、靶向治疗、免疫治疗只占5-10份。

所谓精准外科治疗，包含方方面面的含义：比如微创手术的出现，可以让手术的创伤更小、患者恢复的时间更快。比如新辅助治疗的出现，可以让更多患者获得根治性手术的机会，可以让更多的患者获得重要脏器（比如肛门、声带、乳腺等）的保留，可以让更多患者获得微创手术的机会。比如靶向治疗、免疫治疗的出现，可以让一部分晚期全身转移的患者，在接受一段时间药物治疗后，获得手术治疗的机会，从而极大地延长了生存期……

总而言之，让最需要的患者，在最合适的时机，用最小的创伤获得最合理的外科手术治疗，这就是精准外科。为了具体地阐述这个理念，ASCO罗列了三大突破。

1

新辅助靶向（免疫）治疗

明显提高中晚期恶患者有效率

在中晚期恶性黑色素瘤的新辅助治疗方面，ASCO专家委员会隆重介绍了过去一年里发布结果的两项重磅研究：一项是针对BRAF突变人群的新辅助靶向治疗，一项是新辅助双免疫治疗。

在NeoCombi研究中，35名BRAF突变的中晚期恶性黑色素瘤患者，先接受达拉非尼+曲美替尼新辅助靶向治疗，然后再安排手术。

结果发现：86%的患者对双靶向新辅助治疗有效，其中46%的患者肿瘤完全消失。新辅助治疗让原本近一半无法根治性切除的患者，获得了根治性切除的机会。

在OpACIN-neo研究中，86名III期恶性黑色瘤患者分成3组：

○  A组30人接受Y药3mg/kg+O药1mg/kg新辅助免疫治疗，然后安排手术；

○  B组30人接受Y药1mg/kg+O药3mg/kg新辅助免疫治疗，然后安排手术；

○  C组26人接受2个疗程Y药3mg/kg然后序贯O药3mg/kg新辅助免疫治疗，然后安排手术。

接受治疗后，A组的有效率是63%，B组是57%，C组是35%；其中病理缓解率分别是80%、77%和65%——A组和B组的缓解率接近，且均较高；同时B组的副作用明显更小。

因此，CTLA-4抗体Y药1mg/kg+PD-1抗体O药3mg/kg新辅助双免疫治疗，是未来中晚期恶性黑色素瘤患者一个潜在的治疗手段，当然还需要更大样本的三期随机对照时间来给出生存期数据。

2

靶向治疗

让晚期肾癌免于手术

最近几年，肾癌领域涌现了众多的靶向药和免疫治疗药物：舒尼替尼、仑伐替尼、卡博替尼；PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体……因此，对于中晚期患者而言，手术在肾癌中的地位和价值越来越受到挑战。

学术界开始思考，对于转移性肾癌患者，或许单纯接受药物治疗，疗效已经不错，大动干戈把患侧的肾脏切掉，或许并无必要。2019年有两项研究初步证实了这一点。

CARMENA研究中，450名转移性肾癌患者，随机分组，一组直接接受舒尼替尼治疗，一组先手术然后再接受舒尼替尼巩固治疗。

结果发现：单纯接受药物治疗这一组的生存期并不差于手术参与组（18.4个月 vs 13.9个月），甚至单纯从数字上看，还略长一点。对其中的中高危患者进行亚组分析，单纯接受药物治疗这一组，中位总生存期，相比于先手术后吃药这一组，反而更长（中危：23.4个月 vs 19.0个月；高危：13.3个月 vs 10.0个月）。

不过，单纯接受药物治疗这一组，由于身体里一直留着肿瘤，治疗的副作用略微更大一点，3-4级不良反应发生率分别是42.7%和32%。

无独有偶，SURTIME研究，99名患者一组接受单纯药物治疗，一组先手术后接受药物治疗。结果显示：两组的28周无疾病进展生存率基本相同，都是43%左右；而单纯药物治疗组的中位总生存时间更长（32.4个月 vs 15.0个月）。

综上所述，对于晚期肾癌患者，尤其是中高危的肾癌患者，药物治疗是主要的治疗手段，尤其是最新的组合方案：PD-1抑制剂联合抗血管生成药物（贝伐、阿昔替尼等），或者PD-1联合CTLA-4抗体双免疫治疗。

3

新辅助放化疗

让更多胰腺癌患者获得手术机会

胰腺癌是众人皆知的癌王，对于没有手术机会的中晚期胰腺癌患者，其中位总生存期不足1年，5年生存率低于5%。另一方面，如果胰腺癌患者有机会做手术，接受了根治性手术切除的患者，5年生存率可以提高到10-20%，甚至更高一些。因此，最近多年来，如何提高胰腺癌患者的手术切除率，一直是全世界关注的重点。

为此，学术界专门发明了一个词语：临界可切除——直接切风险很大，大概率是无法根治性切除；但是，通过新辅助化疗、新辅助放化疗，让肿瘤先缩小一点，让淋巴结先退缩一点，或许有机会手术切除。

一项入组了48名临界可切除的局部晚期胰腺癌患者的II期临床试验，治疗方案是这样的：先接受三联化疗（奥沙利铂+氟尿嘧啶+伊立替康），然后重新评估，疗效不错的病人安排一个短程的放疗（同时配合口服的希罗达化疗），然后安排手术；三联化疗后疗效不理想的病人安排一个长程的放疗（同时配合希罗达化疗或者静脉的5-FU化疗），然后安排手术。

这样一通复杂的新辅助治疗下来以后，31名患者经过外科医生仔细评估获得了手术的机会，手术治疗完成后，经过病理科医生评估，超过2/3的患者获得了根治性切除——总体而言，原来48名临界可切除的患者，最终有超过40%的患者获得了根治性切除，从而有一定机会实现长期生存。

长时间随访后，生存数据的确不错：全组患者中位生存时间达到了37.7个月（超过了3年）；而那31名进行了手术的病人，中位无疾病进展生存时间就达到了48.6个月（超过了4年），全组病人中位无疾病进展生存时间只有14.7个月（1年多一点）。获得手术机会的31名患者2年生存率达到了72%。

另一项类似的研究，在新辅助药物中加入一项常用的降压药氯沙坦。结果发现：49名临界可切除的患者，最终有34名患者获得了手术机会。全组病人，中位无疾病进展生存时间为17.5个月，中位总生存时间为31.4个月。而34名获得手术切除的患者，中位无疾病进展生存时间为21.3个月，中位总生存时间为33.0个月。

通过术前的新辅助放化疗，让2/3的患者获得手术机会，其中近一半的患者可以实现根治性切除。因此，对于临界可切除的局部晚期胰腺癌患者，将放化疗和手术有机组合在一起，实现精准安排，是未来发展的重大方向。

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参考文献

[1] Neoadjuvant dabrafenib combined with trametinib for resectable, stage IIIB-C, BRAFV600 mutation-positive melanoma (NeoCombi): a single-arm, open-label, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 20:961-971, 2019

[2] Rozeman EA, Menzies AM, van Akkooi ACJ, et al: Identification of the optimal combination dosing schedule of neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma (OpACIN-neo): A multicentre, phase 2, randomised, controlled trial. Lancet Oncol 20:948-960, 2019

[3] Me´ jean A, Ravaud A, Thezenas S, et al: Sunitinib alone or after nephrectomy in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 379:417-427, 2018

[4] Bex A, Mulders P, Jewett M, et al: Comparison of immediate vs deferred cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastatic renal cell carcinoma receiving sunitinib: The SURTIME randomized clinical trial. JAMA Oncol 5:164-170, 2019

[5] Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, et al: Total neoadjuvant therapy with FOLFIRINOX followed by individualized chemoradiotherapy for borderline resectable pancreatic adenocarcinoma: A phase 2 clinical trial. JAMA Oncol 4:963-969, 2018

[6] Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, et al: Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX in Combination With Losartan Followed by Chemoradiotherapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol 5:1020-1027, 2019

封面图片来源：摄图网