对肺癌患者来说，这是最坏的时代，也是最好的时代。
肺癌是我国发病率最高，同时也是死亡率最高的癌症。2015年，中国新增肺癌患者73.3万人，约占所有癌症患者的17%。在这个冰冷的数字背后，也许你并不知道，约60%的患者确诊就是晚期，肿瘤发生了转移，不能使用手术根治，只能考虑化疗、靶向或者免疫等手段进行全身治疗。
而幸运的是，在我国，大约一半的肺癌患者具有敏感基因突变，最常见的是EGFR突变或者ALK融合，可以使用靶向药治疗，一天吃一两次药，就能控制住肿瘤。多数患者在靶向药的“庇护”下，跟正常人完全一样，遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。
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EGFR/ALK靶点的药物，有效率高达70%以上，副作用很小，明显改善患者生活质量，提高生存期。但是千好万好，都绕不过一个问题：或早或晚，总有一天会耐药。
所以，多数使用靶向药的肺癌患者，都会担心：靶向药耐药后，到底该怎么办？
今天，我们给大家总结一下EGFR突变/ALK融合常用的靶向药以及耐药后对应的治疗策略。
EGFR靶点对应靶向药和耐药对策
对国内患者而言，EGFR突变是最常见的驱动基因突变，约40%-50%的肺腺癌患者具有该突变；而在欧美国家，只有10%的肺腺癌患者具有EGFR突变。因此，EGFR突变常被医生戏称为“上帝赋予中国人的礼物”。
对于常见EGFR突变患者，比如19外显子缺失和L858R突变，常用的治疗药物包括第一代靶向药厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼，第二代靶向药阿法替尼，第三代奥希替尼（9291）……
之前，大家都是先使用第一代靶向药，耐药之后如果有T790M突变，再使用第三代靶向药。但是，随着最新的临床数据发布，今年8月份，我国药品监督管理局批准了奥希替尼可以一线直接用于EGFR突变患者。参考：重磅! 泰瑞沙（奥希替尼）在国内获批肺癌一线治疗了!
具体的用药顺序和9291耐药之后的应对策略，这张图能帮你解答最佳方案：
ALK靶点对应靶向药和耐药对策
相比于EGFR突变，ALK融合的比例更低，只占到肺腺癌患者的3%-5%。不过，ALK患者更“幸运”一些，有人称之为癌症中的“钻石突变”，原因很简单：药物太多，效果太好，一不注意肿瘤就“吃没了”。
ALK患者常用的药物包括第一代药物克唑替尼，第二代药物塞瑞替尼、阿来替尼和Brigatinib，以及第三代药物Lorlatinib。
跟EGFR药物一样，本来大家都是按照一代到二代再到三代的顺序用药。随着新的临床数据发布，大家发现二代药物直接一线使用，效果更好。尤其值得一提的是阿来替尼一线直接用于ALK融合患者，无进展生存期高达34.8个月，创造了靶向药治疗的极限，并且已经进入医保报销。参考：突破耐药极限！新药阿来替尼闪电获批，开启肺癌“治愈”新时代
关于不同ALK抑制剂的使用顺序和耐药之后的对应策略，请参考下图：
MET靶点对应靶向药和耐药对策
MET突变，尤其是MET基因14号外显子跳跃突变，是肺癌等几种实体瘤中并不是罕见的突变（约占4%）；在肺肉瘤样癌中，阳性率甚至高达20%。MET基因可能是下一个重要的非小细胞肺癌潜在治疗靶点，相关药物具体如下：
值得一提的是，在今年AACR会议上，陆舜教授公布了国产抗癌药沃利替尼的重磅数据：针对MET14外显子跳变的非小细胞肺癌患者，客观缓解率54.8%，控制率超过90%，闪耀AACR的舞台。详情参考：国产抗癌药物闪耀世界舞台! 沃利替尼补全肺癌最后一块拼图, 控制率超90%！
罕见突变：NTRK/RET/HER2等
除了以上靶点，这几年还出现了几个值得关注的罕见靶点，其中最具代表性的就是NTRK/RET等。这类药物最大的特点是：疗效优异，不限癌症类型，只要有基因变异就能使用，但最大的问题是这类患者比例很低：
○ NTRK靶点：目前FDA分别于2018和2019年批准了Larotrectinib和Entrectinib两种药物，有效率都高达60%以上；
○ RET靶点：主要包括LOXO-292和BLU-667，针对多种RET融合的癌症患者，有效率也在60%以上。
另外，还有ROS1（Lorlatinib）、HER exon 20（波齐替尼）等靶点的药物，详情参考：必知：八大神效靶向药, 针对五类罕见突变, 关键时刻能救命！
最后，我们也期待更多新的靶向药出现，给癌症患者更多选择。
参考文献：
Gonzalo Recondo, et al. Making the first move in EGFR- driven or ALK- driven NSCLC: first- generation or next- generation TKI? Nature Reviews Clinical Oncology. 2018.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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