时代在进步，癌症患者的看病方式也发生了变化。
以前，经常有患者相信“隔壁王大爷家远方侄子的同事的老公吃癞蛤蟆肉炖鸡蛋+蒲公英煮水”治好了癌症，各种民间偏方流传甚广；
现在，随着知识水平的提高，经常看到“学霸”病友：有的拿着最新临床数据/指南和医生切磋，讨论PD-1耐药了如何应对；有的自己定制抗癌方案并给其他病友出谋划策；
这本身是一件好事，也是社会进步的体现。大家有了科学的知识储备，知道了临床试验数据的重要性，会让医患沟通更顺畅，最终有助于提高治疗有效率、延长生存期、改善生活质量。
不过，术业有专攻。
毕竟，绝大多数患者和家属，并不是科班出身，短时间内突击学习抗癌知识，有时候还是有瑕疵。比如，不少病友对于临床试验数据，时不时出现一些或大或小的误解，有时候甚至会推导出错误的治疗决策，人财两空。（PS：民间确实也有真神，致敬！）
作为癌症科普急先锋，今天，咚咚就给大家介绍一下临床试验数据解读里一些最常见的陷阱。
1
世界杯里小组赛出局的队伍
一定是水平最差？
对于A药和B药，如何判断哪个疗效更好？最正规的做法，就是开展一个随机双盲的临床试验：找几百人，随机分成两组，一组吃A药，一组吃B药，随访一段时间后，两组的有效率、生存期、副作用数据都有了，谁好谁坏一目了然。
但是，并非所有的治疗方案，都有这样科学的试验数据。有时候A药和C药比过，B药也和C药比过，但是A和B没有直接交过手。那么，如何判断A药和B药的疗效呢？这个时候，有些病友就会想当然——既然A和C比过，B和C也比过，就拿当时的历史数据，横向比较一下不就行了么？
且慢，这里面有很多陷阱！
以EGFR突变的晚期非小细胞肺癌为例，目前可选的靶向药有很多：一代药易瑞沙、特罗凯、凯美钠，二代药阿法替尼、达克替尼，三代药奥希替尼。对肺癌患者来说，大家最关心的是用哪种药能活得更长久？一三代序贯、二三序贯或者是直接使用三代药？一些病友会进行下面的比较：
一项名为ARCHER 1050的三期临床试验，对比了一线使用二代药达克替尼和一代药的疗效，结果显示两组患者的中位总生存期时间分别是34.1个月和26.8个月，延长了7.3个月，患者死亡风险下降24%；
一项名为FLAURA的三期临床试验，对比了一线使用三代靶向药奥希替尼和一代靶向药疗效，结果显示两组患者的中位总生存时间分别是38.6个月和31.8个月，延长了6.8个月，患者死亡风险下降20%；
那么，到底哪个更好呢？有的病友认为三代药38.6个月而二代药是34.1个月，所以三代药更好；而有的病友却认为三代药比一代药延长6.8个月/死亡风险下降20%，而二代药比一代药延长7.3个月/死亡风险下降24%，所以二代药更好。
一份数据，两种解释，还互相矛盾！其实，都是不科学的！
这里有个基本常识：同一个随机对照临床试验，实验组和对照组是精心设计和安排的，保证两组患者的年龄、性别、体力、病情严重程度等指标的基本一致，这样得到的结果才是可信的。
而两个不同的临床试验，入组患者的各项指标可能千差万别，直接比较数字，是十分幼稚的，也是不科学的。
比如，上述的两个临床试验：ARCHER1050排除了脑转移患者，而FLAURA中，有20%的患者合并脑转移，病情相对更重。所以，两个临床试验，入组患者的病情严重程度不同，在这个前提下，无法直接简单对比最终的数据。
这让人想起足球世界杯。2018年的冠军是法国队，那么在小组赛里就和法国队交锋，遗憾出局的澳大利亚队，虽然小组赛都没有出线，直接卷铺盖回家了——但这并不能说澳大利亚队就是倒数第一，或者就一定比在其他小组里顺利出线的球队（比如墨西哥）要差。大家打的对手的厉害程度不一样，直接比最后的结果，这本身就不公平。
2
三期临床试验成功的新药
就一定是好药？
刚刚有提到，要证明A药比B药好，一般需要进行一个几百位患者的三期临床试验，如果成功，就说明A比B好，不成功就上不了市了。而临床试验是否成功的标准之一，就是要看实验组和对照组的疗效数据的差异，是否在统计学上具有显著性差异（P值小于0.05）。
以上的逻辑，基本是正确的。但是反过来，是不是一个新药在三期临床试验中大获成功，新药对比老药在疗效或副作用方面取得了统计学上的显著差异，就一定是个好药呢？
其实，这又是一个常见的陷阱。
新药相比于老药在抗癌的有效率、患者生存期、治疗副作用等方面的一个或者多个维度上有差异，哪怕这个差异其实很小，只要样本量足够大，就有可能经过统计学分析，达到统计学显著。一个疗效数据上差异其实很小，但很贵的新药，其实是没啥临床价值，也不会有太多医生和患者认为他是好药。
这样的例子，其实不少。
比如2015年，美国FDA曾经批准过一个治疗晚期肺鳞癌的靶向药-某单抗。相比常规化疗，加上这个靶向药，患者的生存期平均可以延长1.6个月（从9.9延长到11.5），死亡风险下降16%。而它的售价大几万人民币/月，性价比不高。因此，这个药物即使上市了，用的人也很少，甚至最新的NCCN指南不再推荐该药物作为晚期肺鳞癌的一线治疗选择。
管你FDA批不批，医生/指南不买账。
当然，对于生存期的延长，也要辩证地看。比如在著名的checkmate-017三期临床试验中，晚期肺鳞癌患者二线使用PD-1抗体O药对比化疗，中位生存期从6.0个月延长到9.2个月，平均延长3.2个月。而O药，一个月也要两万左右。
乍一看，有的病友就要抬杠了：一个月2万，只延长3.2个月，也没啥神奇的嘛，为啥大家如此痴迷和癫狂？
这是因为，PD-1抗体和靶向药抗癌的特点不同：
○ 靶向药即使有效，或长或短之后都会耐药；
○ 而PD-1抗体治疗，一旦起效，部分病人疗效非常持久，中位生存期虽然延长的并不多，但是3年、5年、10年的长期生存率提高很多。PD-1抗体可以将晚期肺癌的5年生存率从3%-5%，提高到15%左右，甚至一小部分可以达到“临床治愈”的效果。
所以，为免疫治疗而癫狂的病友/医生，并不是冲着2-3个月的中位生存期去的，大家是奔着“临床治愈”的希望而去的。
除了肺癌，免疫治疗在黑色素瘤也在持续创造历史，下图显示了免疫治疗用于晚期恶性黑色素瘤的生存曲线，双免疫治疗可以让50%左右的病友实现长期生存，这张图给世界各地的晚期实体瘤病友，带去了信心和希望呀！
啰啰嗦嗦写了这么多，希望对病友有些帮助。
————未完待续————
参考文献
1. Nivolumabversus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35
2. Four-yearsurvival with nivolumab in patients with previously treated advancednon-small-cell lung cancer: a pooled analysis.LancetOncol. 2019 Oct;20(10):1395-1408
3. Necitumumabplus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone asfirst-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lungcancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial.Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):763-74.
4. Improvementin Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib WithGefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer andEGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2244-2250
5. Osimertinibin Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125
本文仅供医学药学专业人士阅读
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