“异想天开”的抗癌方案：三靶向联合治疗，攻克顽固突变，抗癌控制率破90%

 

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针对极端难治肿瘤，选择“异想天开”的三靶向联合方案，不可思议的临床实验取得震撼结果：生存期大幅提升，死亡风险下降48%，这个“史上最猛”联用方案被写入指南！

 

耐药问题，是所有肿瘤患者面临的治疗噩梦。其根本原因，在于癌细胞“狡兔三窟”，能灵巧地躲避各种追杀。

以靶向治疗为例，通常情况下，患者服用的靶向药针对的是某个重要的致癌突变：大家熟知的EGFR、HER2、ALK等驱动基因都有其对应的靶向药物。

然而一个肉眼可见的肿瘤组织中有几亿甚至几十上百亿个癌细胞，不同的癌细胞可能携带有不同的致癌突变，同一个癌细胞可能激活好几种不同的致癌通路。

一把钥匙对应了无数把锁，直接导致了服用某种靶向药后，只能将那些携带了对应突变的癌细胞杀灭，其他的癌细胞不受影响，继续生长起来；此外，那些同时激活了多个致癌通路的癌细胞，一条致癌通路被药物关闭了，还可以通过其他的通路继续存活，“此路不通？没关系，绕着走”。

狡猾的癌细胞通过不断挖掘基因通路逃跑，研究者们“异想天开”的想到了一个临床方式——既然癌细胞有“三窟”，那就通过药物把三个“窟窿”都堵上。

通过这个临床，一些异常难治的顽固致癌突变，近年来也迎来的重大转机：

比如肠癌里的BRAF突变。BRAF突变的肠癌，大约占晚期肠癌的15%，是所有肠癌中最难治、生存期最短的一种。目前已有的治疗方案，有效率普遍低于20%，三四线治疗的有效率甚至低于10%、中位无疾病进展生存时间在2-3个月、中位总生存期徘徊在4-6个月。

对于这类极端难治的BRAF突变的晚期肠癌，近期有一种三靶向药联合方案，成功改写了指南，那就是：EGFR单抗爱必妥+RAF抑制剂Encorafenib+MEK抑制剂Binimetinib。

II期临床试验数据：30名BRAF突变的难治性晚期肠癌患者，接受上述三药联合方案，48%的患者肿瘤明显缩小，3名患者肿瘤完全消失，45%的患者疾病稳定——完全缓解率10%，疾病控制率达到93%，这是有史以来达到过的最好的有效率。同时，患者的生存期大幅度延长：中位无疾病进展生存时间达到了8.2个月，中位总生存时间达到了18.2个月，半年生存率达到86.2%，1年生存率达到了62.1%。

III期临床试验数据，近期正式发表在最权威的《新英格兰医学杂志》上。665名标准治疗失败的晚期BRAF突变的肠癌，1:1:1分组，一组接受三靶向药治疗，一组接受爱必妥+RAF抑制剂Encorafenib双靶向药治疗，一组接受标准治疗（爱必妥+化疗），中位随访7.8个月，结果出炉：

客观有效率三组分别是：26%、20%和2%；抗癌控制率三组分别是93%、90%和66%；中位总生存时间三组分别是：9.0个月、8.4个月和5.4个月。相比于传统治疗，三靶向药联合治疗，可以将死亡风险下降近一半（48%）。

事实上，从半年多前，该三药联合方案已经被写入晚期结直肠癌治疗的国际指南，被全球顶尖专家一致推荐为BRAF突变的晚期肠癌最佳治疗方案。

无独有偶，目前专攻乳腺癌的专家也正在开发三靶向药联合用于难治性的乳腺癌：约10%左右的乳腺癌患者，属于激素受体阳性同时合并HER2扩增的病人——激素受体阳性的患者，最强的治疗方案是靶向药CDK4/6抑制剂（如帕博西林）+内分泌调节药物（如氟维司群、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等）；而HER2扩增的患者，最强的靶向药组合是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗；

对于同时激素受体阳性、HER2扩增的患者，最强的治疗方案，是不是把这些药物全部联合在一起，组成一个“超豪华套餐”？还真有专家这么干！

35位局部晚期的激素受体阳性、HER2扩增的乳腺癌患者，接受了“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+帕博西林”三靶向外加内分泌药物氟维司群新辅助治疗，30位患者疗效可评估：治疗2周后，癌细胞的增殖指数Ki67，从平均31.9%下降到了4.3%，下降了7倍；临床有效率为97%（50%的患者肿瘤完全消失、47%的患者肿瘤大部分消失），另外3%的患者肿瘤稳定。对手术后切下来的病理组织进行详细的检查，病理完全缓解率高达27%。

遵循类似的思路，多靶向药联合治疗，目前也正在EGFR突变的肺癌（EGFR抑制剂+贝伐单抗）、KRAS突变的胰腺癌等多种实体瘤中进行有意义的尝试，让我们拭目以待。

 

 

参考文献

1. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAFV600E–Mutated Colorectal Cancer. DOI: 10.1056/NEJMoa1908075

2. Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumabplus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer(NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study.