这几年，有不少可以对抗肿瘤的新技术和新药物，比如大名鼎鼎的肺癌神药泰瑞沙（9291）和免疫治疗药物PD-1抗体，无数的肿瘤患者可以获益，部分幸运的患者可以痊愈。
不过，肿瘤依然是世界难题，癌细胞奸诈狡猾，不容易被降服，犹如打不死的小强。
这到底是为什么？
先来看一个极端案例，发表在权威的科学杂志《Cell》上[1]，英国剑桥的科学家们展示了癌细胞一直“打不死”的关键原因——肿瘤异质性。
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9种药物，谱写8年传奇抗癌经历
这位患者得了卵巢癌，属于晚期。一般来说，这类患者的5年生存率只有17%。
不过，她很幸运。确诊后，先是通过手术切除了部分肿瘤，维持了大约1年。接下来的4年时间里，先后使用了9种药物治疗，几乎都是化疗药：紫杉醇、顺铂、卡铂、脂质体阿霉素、吉西他滨、贝伐单抗、环磷酰胺、培美曲塞和拓扑替康。
这基本是市面上所有的化疗药都用过一遍了，颇有神农尝百草的意思。能够维持四年，扛过这么多化疗药物的副作用，也真不容易了！
她用完最后一个化疗药——拓扑替康后，发现肿瘤在缓慢长大，肿瘤标志物CA125也在慢慢升高，这说明拓扑替康没有效果，只能停药了。
已经用了这么多药了，主治医生决定让她接受最佳支持治疗，同时定期检测CA125随访。
大概的意思就是：医生已经用完了所有能用的药物，没有太好的治疗手段了，接下来只能“头疼医头，脚疼医脚”了。
重点来了，停止化疗之后的两年里，她的肿瘤标志物CA125一直在慢慢下降，患者的状态也还不错。
这让她的主治医生非常懵逼：一个4期卵巢癌患者，全身多处转移，用了9种化疗药维持了4年，停药之后又维持了两年，状态依然不错，谁能告诉我这是为什么？
这位主治医生也是杠上了，马上安排患者进行了全身的CT检测。果然，比对2年前的CT结果，他第二次懵逼，患者全身出现了4处转移灶，表现都不一样：
○ 右上腹部的转移灶，一直在持续缩小；
○ 肝脏的转移灶，一直稳定，略有缩小；
○ 脾脏的转移灶，一直缓慢增大；
○ 阴道新发转移灶，持续快速增大。
所以，这位患者身上的4处转移灶出现了完全不同的结果：有的缩小，有的稳定，有的缓慢增大，有的快速增大。
同一位患者的肿瘤，竟然有如此巨大的差别，这到底是为什么？
2
火力全开，全方位检测揭示肿瘤异质性
经历了这两次懵逼，这位主治医生也炸毛了，找到了他剑桥的朋友们，不惜一切代价，一定要找到原因。
他通过手术取到这些肿瘤组织，接下来，使用了目前最前沿的的检测技术，来分析这4个转移灶以及原发灶的差别：全基因组测序、mRNA定量、各种免疫组化检测以及原位的TCR测序。
经过一番折腾，他们发现了很有意思的现象，不同转移灶的免疫细胞浸润程度和肿瘤的生长密切相关：
○ 右上腹部的转移灶，持续缩小，有大量的免疫细胞浸润；
○ 肝脏的转移灶，略有缩小，有中等的免疫细胞浸润；
○ 脾脏的转移灶，缓慢增大，有少量的免疫细胞浸润；
○ 阴道新发转移灶，快速增大，几乎没有免疫细胞浸润。
这或许在暗示：在这位患者停掉化疗药之后的两年时间了，她的免疫系统一直在压制着腹部和肝脏转移灶，不让它们长大；但是，免疫细胞根本进不去阴道的新发病灶，所以它一直野蛮生长。
同时，这位打鸡血的主治医生还分析了很多其它的一些指标，发现这些不同转移灶之差别很大，比如大名鼎鼎的P53基因在不同转移灶的突变频率很不一样，TCR测序的结果在不同转移灶之间也很不一样。
所以，这位患者的4个转移灶在很多方面都不一样，或许，这些异质性导致了不同的肿瘤生长速度不一样。
3
回过头来，仔细想想她的治疗经历
第一：这是一个奇迹，但我们更希望它可以成为一个常态。在熟知患者身体状况和不同药物偏好的情况下，或许每位患者都能有机会通过化疗药实现八年控制。
第二：肿瘤异质性真的很可怕。即使杀死99%的肿瘤，剩下的1%依然可以卷土重来。不过，道高一尺，魔高一丈。卷土重来之后，我们还会再去想办法寻找药物消灭他们。
第三：肿瘤患者的免疫系统很重要，吃好喝好睡好。
除此之外，我们之前还报道过一位类似的案例：一位肉瘤患者，在使用PD-1抗体治疗之后，全身的绝大部分肿瘤都消失了，只有一处转移灶在持续的长大，经过分析发现，这个不安分的转移灶出现了PTEN基因的缺失（PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失！）。
肿瘤异质性固然可怕，但是，随着更多的科学研究和药物开发，我们终将有机会战胜它！
参考文献：
[1] Jimenez-Sanchez, A., et al., Heterogeneous Tumor-Immune Microenvironments among Differentially Growing Metastases in an Ovarian Cancer Patient. Cell, 2017. 170(5): p. 927-938 e20.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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