昨天，美国癌症研究协会（AACR）发布了2019年抗癌进展报告（AACR Cancer Progress Report 2019）。AACR成立于1907年，是世界上成立最早，规模最大的致力于全面、创新和高水准癌症研究的科学组织。今日发布的综合性报告回顾了截至2019年7月底，过去一年里我们在抗争癌症路上获得的众多进展。它不但包括了对创新抗癌疗法的总结和对癌症研究最新进展的梳理，还对预防癌症和患者护理作出了详尽的汇报。不论你是药物研发人员，患者，护理人员，还是只想增进对癌症的了解，这份报告都能给你提供有益的信息。今日，本文将与读者们分享这一报告的精彩内容。
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癌症——全球性公共卫生挑战
癌症是世界上致病和致死的首要原因之一，随着世界人口的增加和人口老龄化的加剧，全球的癌症负担预计仍将不断增加。AACR的报告指出，到2040年，全球的癌症患者总数将达到2750万，并且有1630万患者因此去世。而且，相对不发达的国家将面对更沉重的癌症负担。这一严峻挑战激励我们在癌症预防、早期检测、疗法开发和患者护理等方面需要协同作出更多努力。
相对不发达的国家将面对更沉重的癌症负担（图片来源：参考资料[1]）
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科学增进了我们对癌症的理解
科学研究是我们抗击癌症的基石。过去几十年里，我们在预防、发现、诊断和治疗癌症方面取得了长足的进步。而且从基础研究到转化和临床研究方面的突破性进展让我们对癌症发病的原因获得了更为深入的理解。
我们现在知道，癌症包括多种疾病类型，它们是由于控制正常细胞生长、分裂和寿命的机制失常而导致的。影响癌症发生的原因很多，在细胞内部，控制细胞正常行为的DNA发生突变，会扰乱正常的蛋白功能。这是癌症发生的首要原因。这些基因突变包括单碱基变化、基因扩增、基因缺失、染色体结构变化、和导致表观遗传学变化的突变。10%的致癌突变是遗传性或出现在身体中的所有细胞中（de novo genetic mutation）。而大部分致癌突变则是在人的一生中逐渐积累起来的。它们可能来自细胞分裂时DNA的复制错误，外界致癌因素导致的DNA损伤（例如吸烟和紫外光），或者其它疾病导致的慢性炎症（例如克罗恩病）。
致癌的不同基因变异类型（图片来源：参考资料[1]）
每位患者的癌细胞携带的基因突变都不一样，而且随着肿瘤的生长，它们会获得新的基因突变，即使同一个肿瘤中的不同癌细胞也会携带不同的基因突变。癌细胞携带的基因突变的差异性是导致癌症对疗法产生耐药性的首要原因。
对人类癌症基因组的详尽分析已经发现了大量致癌基因突变。这些发现带来了针对特定分子靶点的靶向疗法。我们对癌症更深入的了解让我们知道每个人的癌症都是独特的，因此不能采用“一刀切”的方法来对他们进行治疗。在过去10年里，癌症的预防、筛查和治疗正在向个体化的方向转变。这种个体化的治疗方式称为精准医疗（precision medicine），它的目标是结合患者的基因、蛋白和环境因素等信息，制定最有针对性的预防、诊断和治疗方案。
精准医疗图示（图片来源：参考资料[1]）
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理解致癌的风险因子
让我们更好预防癌症
在过去20年里，美国的癌症死亡率在稳步下降，癌症幸存者（cancer survivor）的数目达到了历史最高水平。然而，即便在2019年，仍然有40%的癌症病例和接近一半的癌症相关死亡与可以预防的风险因子相关。了解致癌的风险因子将帮助我们改变自己的生活习惯，减少患癌风险。
虽然导致癌症的风险因子很多，但是，主要的风险因子包括吸烟、肥胖、饮食习惯不良、特定病原体感染和接受紫外光辐射。
主要致癌的可改变风险因子（图片来源：参考资料[1]）
其中，吸烟是导致癌症的首要可以预防的因素。香烟中的多种有害化合物能够损伤DNA，导致癌症发生的基因和表观遗传变异。吸烟除了增加肺癌发病风险以外，还提高其它17种癌症的发病风险。可喜的是，在任何时候戒烟都可以降低这些风险。戒烟带来的益处从戒烟后几周就开始出现，在戒烟10年之后，所有和吸烟相关的癌症风险能够降低50%！
吸烟增加除了肺癌以外17种癌症的风险（图片来源：参考资料[1]）
除了吸烟以外维持健康体重、饮食和锻炼习惯是预防癌症的另一个重要手段。在美国，大于20%的新癌症病例和16%的癌症死亡与肥胖、饮食习惯不良、不运动和过度饮酒相关。成人体重超重或肥胖提高15种癌症的风险，而积极锻炼能够降低8种癌症的风险。
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创新疗法改变癌症患者生活
与医学研究相关的各个岗位上工作人员的不懈努力带来了多款创新疗法，他们不但改善了患者的生存期，还提高了他们的生活质量。从2018年8月到2019年7月，FDA总计批准了17款创新抗癌疗法，而且10款已经获批的抗癌疗法在同期获批治疗新的癌症类型。
图片来源：参考资料[1]
抗癌疗法向精准医疗的转变也可以从获批创新疗法的类型中得到验证。从2018年8月1日到2019年7月31日，FDA批准了14款创新分子靶向抗癌疗法，同时扩展四款分子靶向疗法治疗新的癌症类型。
其中，最重要的精准医疗进步是“不限癌种”疗法Vitrakvi（larotrectinib）的获批，它是一款治疗携带NTRK基因融合变异的实体瘤患者的分子靶向疗法。这款疗法的获批是数十年基础和临床研究的结晶，也是抗癌疗法从基于肿瘤起源组织向基于肿瘤分子特征转变的重要里程碑。
Larotrectinib开发过程中的里程碑（图片来源：参考资料[1]）
精准医疗在治疗乳腺癌方面也得到了体现。乳腺癌仍然是美国导致女性因癌症死亡的第二大原因。而最近FDA批准了多款分子靶向疗法，有望在治疗这一癌症类型方面取得更多进展。其中，Alpelisib是一款阻断PI3Kα功能的抑制剂，PI3Kα在细胞增殖和生存方面有重要作用。研究表明，PI3KCA基因上的突变，出现在40%的HR阳性，HER2阴性乳腺癌患者中。通过FDA同时批准的伴随诊断（companion diagnostics）检测，医护人员可以找出携带这一基因突变的乳腺癌患者，为她们提供更具有针对性的创新疗法。
另一款需要通过伴随诊断筛选患者的创新疗法是Talzenna（talazoparib）。这款PARP抑制剂适用于携带BRCA基因突变的转移性乳腺癌患者。
FDA批准的疗法在乳腺癌疾病发展的各个阶段改善患者的治疗选择（图片来源：参考资料[1]）
精准医疗还革新了对膀胱癌和血液癌症的治疗。今年4月，FDA批准Balversa（erdafitinib）上市，治疗携带FGFR2和FGFR3基因突变的转移性尿路上皮癌患者。在血液学方面，FDA在报告关注的12个月里，批准了7款分子靶向疗法，其中包括靶向FLT3的Xospata（gilteritinib），用于治疗携带FLT3基因突变的急性髓系白血病患者（AML）。
抗击血液癌症的最新进展（图片来源：参考资料[1]）
除了靶向细胞内部的蛋白以外，靶向细胞外部的特定蛋白能够提供“精准制导”的抗癌疗法。在报告跟踪的12个月中，FDA批准了3款创新抗体偶联药物（ADC）。这些药物通过将靶向特定蛋白的抗体和细胞毒性药物连接在一起，让ADC能够靶向杀死癌细胞，而不对健康细胞产生影响。近日获批的Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）是一款将抗CD79b与细胞毒性药物连接起来生成的ADC。CD79b抗原在B淋巴细胞上表达，这款ADC与其它药物联用，可以治疗大B细胞淋巴瘤。
另外两款ADC是靶向CD22抗原蛋白的Lumoxiti（moxetumomab pasudotox-tdfk）和靶向IL-3的Elzonris（tagraxofusp-erzs）。
三款获批的抗体偶联药物（图片来源：参考资料[1]）
靶向疗法与手术疗法、放疗、细胞毒性化疗和免疫疗法一起，构成了癌症治疗的5大支柱。癌症免疫疗法是近年来涌现的治疗癌症的第5大支柱。它给癌症治疗带来了革命性的转变，为有些患者提供了显著而持久的缓解。例如，近日发布的Keytruda长期疗效结果表示，接受Keytruda治疗的晚期非小细胞肺癌患者5年生存率达到23%，远远超过历史上5%的水平。
图片来源：参考资料[1]
在免疫疗法中，免疫检查点抑制剂的发展尤为迅速。免疫检查点抑制剂通过消除抑制免疫细胞功能的“刹车”，提高患者免疫系统消灭癌症的能力。目前，已经有7款免疫检查点抑制剂获得FDA批准上市，最新获得批准的免疫检查点抑制剂是Libtayo（cemiplimab-rwlc），用于治疗皮肤鳞状细胞癌患者。
免疫检查点抑制剂的迅速发展还体现在它们治疗的癌症种类不断扩展。截至2019年7月31日，总计有15种癌症类型至少有一种检查点抑制剂可以治疗。Keytruda还获得FDA批准用于治疗任何微卫星不稳定性高（MSI-H）的实体瘤患者。而且有些类型的癌症患者可以从多种检查点抑制剂中选择治疗方案。
免疫检查点抑制剂的广泛应用（图片来源：参考资料[1]）
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展望未来
报告表示，癌症研究处在一个令人兴奋时代。近年来在癌症基因组学和免疫学研究的发现成功建立起了癌症治疗的两大支柱——靶向疗法和免疫疗法。它们为更多不同类型的癌症患者造福。
未来的癌症研究需要跨学科研究人员的共同协作，将应用数学、工程学、物理学等其它学科的研究与基础医学和临床医学研究结合在一起，将为癌症科学的下一个突破铺平道路。有望进一步推动癌症科学研究的新技术包括：
● 单细胞技术：单细胞技术能够让研究人员了解肿瘤中每一种细胞的生物功能。例如，分辨肿瘤中的哪些免疫细胞起到帮助癌症增殖的功能，而哪些起到攻击癌细胞的作用。
● 基因编辑技术：下一代测序技术给癌症基因组学带来了革命性变化，我们发现了跟癌症发展相关的无数基因变异。然而，确认这些基因变异是导致癌症发展的原因需要科学家们研究它们的生物学功能。基于CRISPR的基因编辑技术给研究人员提供了一种便捷的手段来改变细胞中的特定基因，并且研究基因变异的生物学后果。
改善患者护理的新技术包括液体活检，大数据技术，人工智能，和数字健康技术等等。
最后，AACR的报告表示，科学研究是驱动抗癌进展的引擎。而对科学研究的支持和热情将让我们获得前所未有的科学洞见和能力，为未来带来癌症护理领域的更多进步。
参考资料：
[1] cancerprogressreport.org [Internet]. Philadelphia: American Association for Cancer Research; ©2019 [September 2019] Available from http://www.cancerprogressreport.org/.
[2] American Association for Cancer Research. Retrieved September 18, 2019, from https://www.aacr.org/Pages/Home.aspx
本文仅供医学药学专业人士阅读
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