第20届世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC 2019）不久前在西班牙的巴塞罗那开幕。WCLC是世界上最大的致力于肺癌和其它胸部恶性肿瘤的会议。此次大会，有来自100多个国家，超过1万名专家学者与会，探讨肺癌和其它胸部恶性肿瘤研究的最新进展。本届大会上，多款创新疗法的研究进展引人关注，例如安进（Amgen）公司的KRAS抑制剂AMG-510，礼来（Lilly）公司的Ret抑制剂selpercatinib（LOXO-292），以及默沙东的PD-1抑制剂Keytruda。
而我们不应该忘记，构成这些研究结果的数据点背后是一位位有血有肉的患者，他们有着自己的亲人和朋友，也有着对生命的渴望。创新疗法为他们的生活带来的转变是新药开发的最终意义。今天，本文将与读者分享即将在世界肺癌大会上发布的研究中的一个数据点的故事，她不只是一个数据点，她是一位年仅33岁的母亲，她的名字叫艾米莉·丹尼尔斯（Emily Daniels），解开她肺癌之谜的研究带来了突破性的靶治疗组合。
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意外的癌症诊断
2018年2月，艾米莉第一次感受到奇怪的胸口紧绷和喘不动气来。她的妇产科医生建议她应该去急诊室。“急诊室！有这个必要么？”艾米莉心里说。不过她还是去了急诊室，经过最初的检查之后，医生进行了CT扫描，扫描结果发现艾米莉的肺部有两处血块，而右肺底部有一个肿块。
“我根本没有往癌症那边去想，”艾米莉回忆道：“我很年轻，经常锻炼，没有疾病历史，而且从不吸烟，这个肿块可能是什么呢？”
医生说这可能是淋巴瘤、病毒感染、或者是肺癌，她需要住院接受观察。这时候艾米莉肚子里的宝贝已经33周了。随后的组织活检证明了肿块是癌症，而追加的扫描发现肿瘤已经在艾米莉的骨头和肾上腺中出现。
IV期肺癌！
“最初的反应是震惊，“艾米莉说：”然而我们也知道不能沉浸在我们的伤痛之中，我们还有一个三岁半的女儿（佩奇，Paige），第二个孩子也快要出世了。我们要为我们的孩子而战斗！”
图片来源：Pixabay
艾米莉在医院里一直呆到儿子布雷迪（Brady）的降生，然而她的癌症诊断让她无法享受与布雷迪亲密的时光。原本值得庆祝的时刻被突如其来的严峻诊断蒙上了一层阴影。她还记得带着布雷迪回家的路上，“我们把车停在路边，失声痛哭。”
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选择个体化疗法的决定
艾米莉的老公布莱恩（Brian）曾是科罗拉多大学（University of Colorado）的橄榄球队员，他向曾经治疗过他的骨科医生寻求建议。他们的建议是，去找科罗拉多大学胸部肿瘤学主任Ross Camidge博士吧。“他是世界上靶向疗法的顶尖专家之一，“艾米莉说：“对我来说，这是没什么好犹豫的决定，我要在他那里接受治疗。”
事后看来，这一决定为艾米莉的疾病带来了关键性的转机，与合作伙伴一起，Ross Camidge博士为她设计了一种全新的个体化治疗方案。这种疗法已经成功控制艾米莉的癌症8个多月了。这项重要突破将在世界肺癌大会上公布。然而，在获得成功之前，艾米莉的医疗团队需要绞尽脑汁，在最短的时间里解开她的癌症之谜，因为很快他们发现，艾米莉的癌症“与众不同“。
Ross Camidge博士（图片来源：Credit: University of Colorado Cancer Center）
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肿瘤耐药性之谜
Camidge博士在对艾米莉第一次会诊之后，很快就发现艾米莉患有间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌。她的肿瘤细胞因为携带ALK基因上的突变，导致细胞异常迅速地生长。靶向疗法的基本策略是发现让细胞生长的信号通路，然后开发疗法来抑制这些通路。针对携带ALK基因突变的肺癌亚型，已有的一线治疗药物是ALK抑制剂艾乐替尼（alectinib）。在2018年2月底，艾米莉开始接受艾乐替尼的治疗，最初，早上4片晚上4片的治疗产生了良好的疗效，然而只过了两个月，她的癌症就继续恶化了。
后续的组织活检并没有发现任何导致癌症耐药性的原因，Camidge博士尝试了另一种ALK抑制剂brigatinib，然而不到一个月，艾米莉的癌症就又卷土重来。
到2018年6月，Camidge博士为艾米莉添加了针对ALK阳性肺癌的化疗治疗方案，不过这只将癌症进展的步伐阻挡了3个半月。艾米莉的肺癌如何产生了耐药性仍然是一个谜。
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培养活的癌细胞带来的突破
Camidge博士的合作伙伴Bob Doebele博士建议，或许目前常用的检测手段无法发现肿瘤细胞产生抗性的原因。作为艾米莉组织活检的一部分，她的新鲜肿瘤组织被送到Doebele博士的实验室进行培养。Doebele博士对从艾米莉肿瘤中培养出的癌细胞进行实验，检查可能发生变化的信号通路。“他发现艾米莉的癌症变为依靠另外一种信号通路继续生长，这条信号通路跟ALK无关。“Camidge博士说。
这条信号通路的名字叫做MET，它成为驱动艾米莉癌症生长的第二条信号通路。重要的是，在固定保存的癌症组织中，对MET激活的检测并没有发现异常，只有在活细胞中，研究团队在第一次发现MET信号通路的异常激活。“在培养的活癌症细胞中，如果我们在加入ALK抑制剂的同时加入MET抑制剂，这些细胞死得很快，”Camidge博士说：“艾米莉是我知道的唯一一个出现这种抗性机制的患者。”
体外培养的肺癌细胞（图片来源：参考资料[6]）
基于Doebele博士的发现，Camidge博士在艾米莉的治疗方案中添加了克唑替尼（crizotinib）。这款酪氨酸激酶抑制剂原先被用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌，然而由于疗效不如艾乐替尼逐渐被艾乐替尼取代。然而克唑替尼的一个功能是除了抑制ALK以外，还可以抑制MET信号通路。
艾米莉在去年12月开始了这一全世界只有几个人使用过的治疗策略。她的反应如何呢？用Camidge博士的话来说，“她获得了梦寐以求的反应！”
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我必须抱有希望
相信新疗法会不断出现
如今艾米莉享受每天与孩子在一起的生活，看着佩奇即将步入幼儿园，听到布雷迪说出人生中的第一个字。她也成为了为与癌症作斗争的患者发声的志愿者，她和丈夫布莱恩一起组织的募捐高尔夫球比赛——Links for Lungs，去年为科罗拉多肺癌基金会募集了13万美元。
“对我来说，为癌症研究和肺癌代言非常重要，“她说：“任何人都可能患上肺癌，不只是吸烟者或是老年人。”在为LUNGevity基金会代言的视频中，她现身说法，解释了进行生物标志物检测的重要性，“生物标志物检测让我能够获得高度靶向的疗法，它给了我抗击肺癌的真正机会。”
艾米莉知道她的癌症可能永远无法根除，她需要一直接受治疗来控制疾病的发展。重要的是一步一步向前走下去。“我必须抱有希望，相信医生们会不断拿出新的治疗方法，“她说：”我想要看到佩奇走进幼儿园，看到布雷迪长大，像他爸爸一样打橄榄球。我想拥有所有父母都想要和孩子一起有的经历！”
参考资料：
[1] Lung cancer puzzle leads to breakthrough discovery. Retrieved August 29, 2019, from https://www.cuanschutztoday.org/puzzling-case-of-lung-cancer-leads-to-breakthrough-discovery/
[2] Tuan Le et al., (2019). Unveiling Hidden MET-Mediated Primary Alectinib Resistance in ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. WCLC 2019, Abstract #: P1.14-09
[3] Inhale for Life: Emily Daniels. Retrieved August 29, 2019, from https://www.youtube.com/watch?time_continue=5&v=7XC5FK-ghe8
[4] Emily’s Story. Retrieved August 29, 2019, from https://linksforlungs.com/emily/
[5] World Lung preview – Astra takes on Roche. Retrieved August 30, 2019, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/world-lung-preview-astra-takes-roche
[6] 2D/3D EX vivo Assays: A PDX-based platform for ex vivo evaluating/screening of novel anti-cancer compounds. Retreived August 30, 2019, from https://www.imodi-cancer.org/oncomedics-2d3d-ex-vivo-assays/
本文仅供医学药学专业人士阅读
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