靶向药，是肺癌治疗史上的重大突破。具有特定基因突变的患者，可以不使用化疗药，而是直接使用有效率更高的靶向药。这些靶向治疗极具“针对性”，不同类型的患者会有不同的“境遇”。
因此，确诊肺癌后，进行基因检测非常有必要。
对国内肺癌患者来说，大约30-40%的患者具有EGFR突变或ALK融合，属于“主流”基因突变，相关药物也已经非常成熟，更新到了三代甚至四代了，咚咚也多次进行过科普，参考：肺癌患者最全靶向攻略：按图索“愈”，掌握基因突变的治愈钥匙
但是，有一小部分肺癌患者，具有“非主流”的基因突变，比如MET、RET、NTRK、HER2等，相关药物的研发比较缓慢。不过，站在病友的角度，任何一类致癌突变，哪怕发生率只有万分之一，具体到患病的个体和他的家人，那就是全部。
因此，对于一些少见突变，学术界如果取得一些重大进展，咚咚科普团队也希望在第一时间呈现给大家——生命面前人人平等，突变虽然罕见，但是关爱不能缺席。针对ROS1、MET、RET等突变，大家可以参考之前的科普文章：必知：八大神效靶向药, 针对五类罕见突变, 关键时刻能救命！
今天，咚咚给大家重点讲解一下HER2变异的靶向药进展。
非小细胞肺癌中HER2变异主要有两种形式：一是HER2基因扩增，可以通过FISH检测和免疫组化确定（3个加号）；二是HER2基因激活突变，常见的形式就是20号外显子突变。
那么，到底有多少非小细胞肺癌病人，携带HER2变异呢？
2012年，美国纽约斯隆凯特琳癌症中心的专家，做过一个估计：他们筛查了1478例肺腺癌患者，发现HER2基因突变的患者，占所有肺腺癌患者的1.7%，所有EGFR、KRAS、ALK突变阴性患者的6%，这其中96%的患者都表现为20号外显子的插入突变（最常见的形式是HER2基因第20号外显子第775位插入了YVMA四个氨基酸）。
此后，又有众多大大小小的研究，估算了非小细胞肺癌中HER2变异的发生率，大致的结果基本都在2%左右徘徊。对于这类HER2变异的非小细胞肺癌，到底哪些靶向药可能会有效呢？
1
达克替尼：针对HER2激活突变
有效率12%
达克替尼是一个靶向HER家族、不可逆的抑制剂，也是最早启动针对HER2变异肺癌临床试验的靶向药之一。2015年，在《肿瘤学年鉴》上就报道了相关的数据：30例HER2扩增或者HER2激活突变的晚期肺癌患者，接受达克替尼治疗，其中26例HER2激活突变患者，3名起效，客观有效率仅为12%，而4位HER2扩增患者都未达到客观缓解。
2
阿法替尼：有效率13%
阿法替尼，是第二代EGFR抑制剂，它也是一个能抑制4大HER家族相关信号通路的靶向药。因此，紧随达克替尼，也有不少专家尝试用阿法替尼治疗HER2变异的肺癌。
美国纽约斯隆凯特琳癌症中心汇总了27例接受阿法替尼治疗的晚期HER2变异的非小细胞肺癌病例，23例疗效可评价，有效率13%，此外有57%的患者疾病稳定，因此总的疾病控制率有70%。疗效维持的中位时间为6个月，患者中位总生存时间为23个月。
另外一项前瞻性II期临床试验，只入组了13名患者，疾病控制率为53.8%，但是未观察到客观缓解的患者，因此该临床试验被提前叫停。
总体而言，达克替尼和阿法提尼，治疗HER2突变的非小细胞肺癌，客观有效率在10-15%左右，疾病控制率在50-70%；控制率高，但是真正让病人肿瘤明显缩小的概率不够。
3
T-DM1：有效率6.7% or 44%
既然广谱的小分子靶向药不太靠谱，那就有人尝试专门靶向HER2的靶向药。最开始当然是赫赛汀联合化疗，疗效有限。因此，近期大家关注更多的靶向HER2的抗体耦联药物：T-DM1。
一项II期临床试验，入组了18名HER2变异的晚期肺癌患者，接受标准剂量的T-DM1治疗，有效率为44%；中位无疾病进展生存时间为5个月，疗效维持时间较长的病友已经超过1年——不过，另外一项类似的临床试验，并未取得这样初步看上去不错的结果，初步的有效率仅为6.7%，被提前终止。
4
吡咯替尼：有效率31.7%
吡咯替尼，是一款国产的靶向HER2的口服小分子靶向药，已经在国内上市，在乳腺癌患者中，疗效不输于国外同类产品。因此，获得了国内外专家学者一致的好评，参考文章：中国抗癌里程碑：新药吡咯替尼惊艳上市，疗效全面领先，登顶世界舞台
在今年的ASCO大会上，吡咯替尼公布了一项较大规模的II期临床试验结果：60名HER2变异的晚期肺癌患者接受了标准剂量的吡咯替尼治疗，有效率为31.7%，疗效维持的中位时间为7个月，中位无疾病进展生存时间为6.8个月。
基本上，这是靶向药治疗HER2变异的非小细胞肺癌，前瞻性研究中最大规模且结果最好的一个了，为国产抗癌药打Call。
5
波齐替尼：研发早期
波齐替尼是一个专门针对EGFR和HER2基因20号外显子突变，而设计的特异性靶向药。在一个小型II期临床试验中，11例子患者接受治疗，有效率为64%，不过入组的患者，绝大多数为EGFR基因20号外显子突变的病友。目前仅有少数HER2变异的肺癌患者，接受了波齐替尼治疗，因此尚无法计算有效率。参考：肺癌患者再添强力靶向药-波齐替尼，肿瘤控制率100%
以上是一例晚期HER2变异肺癌患者，接受波齐替尼治疗前后PET-CT原始图像的对比，可以清晰地看到：治疗后一个月，患者右侧肱骨、髂骨、左侧第7肋骨以及右肺下叶的病灶，代谢活性明显下降，尤其是被圈出来的地方。
目前，一项计划招募314名EGFR或者HER2基因20号外显子突变晚期肺癌的临床试验，正在美国6大顶尖医院火热进行中，预计2022年6月全部完成并公布初步的数据。
期待更多HER2的靶向药物，咚咚也会持续跟进相关进展，及时科普给大家。生命面前人人平等，突变虽然罕见，但是关爱不能缺席。
参考文献
1. Prevalence, clinicopathologic associations, and molecular spectrumof ERBB2 (HER2) tyrosine kinase mutations in lung adenocarcinomas. Clin CancerRes. 2012 Sep 15;18(18):4910-8
2. Targeting HER2 aberrations as actionable drivers in lung cancers:phase II trial of the pan-HER tyrosine kinase inhibitor dacomitinib in patientswith HER2-mutant or amplified tumors.Ann Oncol. 2015 Jul;26(7):1421-7
3. Afatinib in patients with metastatic or recurrent HER2-mutant lungcancers: a retrospective international multicentre study.EurJ Cancer. 2019 Mar;109:28-35.
4. Afatinib in NSCLC With HER2 Mutations: Results of the Prospective,Open-Label Phase II NICHE Trial of European Thoracic Oncology Platform (ETOP).JThorac Oncol. 2019 Jun;14(6):1086-1094
5. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant LungCancers: Results From a Phase II Basket Trial.J Clin Oncol. 2018 Aug 20;36(24):2532-2537
6. HER2 exon 20 insertions in non-small-cell lung cancer are sensitiveto the irreversible pan-HER receptor tyrosine kinase inhibitor pyrotinib.AnnOncol. 2019 Mar 1;30(3):447-455.
7. Mechanisms and Clinical Activity of an EGFR and HER2 Exon20-selective Kinase Inhibitor in Non-small Cell Lung Cancer .NatMed. 2018 May; 24(5): 638–646
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