在癌症免疫疗法的新时代，我们已经看到两类突破性疗法的广泛应用：免疫检查点抑制剂给黑色素瘤、肺癌等癌症类型的治疗带来了革命性的变化，而CAR-T疗法则在治疗血液癌症上取得了卓越成效。今日，Neon Therapeutics公司宣布，该公司的个体化新抗原癌症疫苗，在早期临床试验中延长了黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌患者的无进展生存期。这一结果，揭示了癌症疫苗这一创新免疫治疗模式的潜力。
弥补检查点抑制剂的缺陷
目前的检查点抑制剂虽然在治疗多种癌症类型方面表现出可喜的疗效，然而大多数患者对这些疗法没有反应，据估计，这些患者的比例可能高达60%。原因是虽然检查点抑制剂可以解除肿瘤对T细胞的免疫抑制，但是杀伤肿瘤细胞需要足够数量的T细胞迁移到肿瘤附近。在很多癌症类型中，肿瘤附近并没有足够的T细胞，检查点抑制剂对这种情况无能为力。
Neon公司开发的新抗原疫苗旨在帮助募集更多的T细胞。该公司开发的NEO-PV-01是一种“量身定制”的个体化新抗原疫苗。肿瘤细胞由于不断产生基因突变，在它们的表面会生成与健康细胞不同的抗原，这些抗原称之为新抗原（neoantigen）。这些新抗原理论上可以刺激免疫系统生成更多靶向新抗原的T细胞，从而杀伤表达新抗原的肿瘤。然而，很多新抗原由于表达水平或免疫原性较低，不足以激发足够的免疫反应。
▲NEO-PV-01的制造流程（图片来源：参考资料[1]）
Neon公司的技术平台首先对患者的肿瘤细胞进行基因组测序，发现能够产生新抗原的基因突变，然后通过生物信息学技术平台选择多达20种新抗原多肽片段进行人工合成。生成的新抗原疫苗再被注射回患者体内，激发T细胞的免疫反应。
癌症疫苗与检查点抑制剂联用延长患者PFS
在名为NT-001的多中心1b期临床试验中，晚期或转移性黑色素瘤、吸烟相关的NSCLC、和膀胱癌患者，接受了NEO-PV-01和Opdivo（nivolumab）构成的组合疗法的治疗。Opdivo是一款PD-1单克隆抗体。
试验结果表明，与Opdivo单药治疗的历史数据相比，组合疗法在这三种癌症患者中都延长了患者的PFS。在中位随访期达到13.4个月时，黑色素瘤患者的中位PFS尚未达到；NSCLC患者和膀胱癌患者的中位PFS均达到5.6个月。历史数据表明，Opdivo单药治疗，在黑色素瘤患者中达到的PFS为3-7个月，NSCLC患者为2-4个月，膀胱癌患者为2-3个月。组合疗法同时表现出良好的安全性和耐受性。
▲NT-001临床试验顶线结果（图片来源：参考资料[2]）
Neon公司首席执行官Hugh O’Dowd先生表示：“我们的NT-001临床试验首次证明了个体化新抗原疗法这一创新治疗模式能够改善转移性癌症患者的临床结果。今日公布的数据是Neon公司和整个新抗原领域的一个重要里程碑。我们相信这些数据进一步验证了我们基于新抗原的技术平台，并且帮助我们开展NEO-PV-01的2期临床开发。”
挑战与希望并存
因为这是一项早期临床试验，试验中没有设置单独使用Opdivo的对照组。目前观察到的疗效还有待接受2期临床试验的验证。
而且，生产个体化新抗原疫苗是一个复杂的过程，NEO-PV-01的生产过程目前需要8周的时间。对于疾病进展迅速的晚期癌症患者来说，每一分钟都十分宝贵。O’Dowd先生表示，该公司计划在今年对疫苗的生产技术进行改良，“大幅度缩减”生产周期。
由于不同的新抗原激发免疫反应的能力也大不相同，挑选哪种新抗原制成疫苗是提高疫苗效力的关键。为此，Neon公司搭建了名为RECON的生物信息学技术平台，能够in silico模拟新抗原生物学。通过机器学习，它可以发现肿瘤中的基因突变、预测哪些突变会生成新抗原，并且选择与治疗最相关的候选新抗原。同时，该公司的NEO-STIM技术平台能够在体外刺激T细胞，从而检测新抗原的免疫原性。
虽然，新抗原疫苗的开发还需要解决多个挑战，但是今日Neon公司公布的数据显示了这一创新治疗模式与检查点抑制剂联用的潜力。我们期待对新抗原疫苗的不断改良和优化能够进一步提高它们的效果，为癌症患者带来疗效更为持久，应用范围更为广泛的免疫疗法。
参考资料：
[1] Directing the Immune System. Retrieved July 15, 2019, from https://ir.neontherapeutics.com/static-files/00252361-f980-41ff-a3f0-a16888063d14
[2] Neon Therapeutics’ Personal Neoantigen Vaccine Study Demonstrates Prolonged Progression-Free Survival in Advanced or Metastatic Melanoma, Non-Small Cell Lung and Bladder Cancers. Retrieved July 15, 2019, from https://www.globenewswire.com/news-release/2019/07/15/1882432/0/en/Neon-Therapeutics-Personal-Neoantigen-Vaccine-Study-Demonstrates-Prolonged-Progression-Free-Survival-in-Advanced-or-Metastatic-Melanoma-Non-Small-Cell-Lung-and-Bladder-Cancers.html
[3] In a small study, a cancer vaccine assist beats immunotherapy drugs alone. Retrieved July 15, 2019, from https://www.statnews.com/2019/07/15/cancer-vaccine-checkpoint-inhibitors-immunotherapy/
[4] Neon’s Early Vaccine Study is a Peek at Immunotherapy’s Third Wave. Retrieved July 15, 2019, from https://xconomy.com/boston/2019/07/15/neons-early-vaccine-study-is-a-peek-at-immunotherapys-third-wave/
本文仅供医学药学专业人士阅读
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