今天，来给大家介绍一款独特的、“以毒攻毒”的抗癌药：基因改造的单核李斯特菌，代号为CRS-207。
单核李斯特菌是一种广泛存在于自然界，通过肉类、蛋类、奶类等食物感染人类，导致脑膜炎、结膜炎、败血症等严重感染的细菌，是各国食品监督部门重点检疫的对象。它感染人体以后，会入侵正常细胞，通过“独门绝技”在细胞内“寄生”，利用细胞的营养物质不要脸的疯狂繁殖下一代。
不过，这整个入侵过程“动静”很大，会惊动人体的天然免疫系统，对其进行全方位的围剿。
这也就是说，单核李斯特菌感染可以激活免疫系统。那么，是否可以利用这种特性治疗肿瘤呢？
今天我们要介绍的CRS-207正是利用了单核李斯特菌这一特点，精心设计而成的药物，主要分成几个步骤：
第一步，将正常的单核李斯特菌减毒（否则用到病人身上，可能要命）。这一步是通过基因工程技术敲除actA和internalin B两个基因实现，相当于打断了细菌致病最关键的两大爪牙。毒理学试验显示，这俩基因敲除后，它的毒力和传播力下降了至少一千倍。
第二步，利用转基因技术，将在多种癌症（胰腺癌、间皮瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌）上高表达的蛋白–间皮素，导入到已经减毒处理后的单核李斯特菌内，得到CRS-207。
第三步，将CRS-207注射到病人体内。它会很快激活免疫系统（减毒的单核李斯特菌，依然很牛逼的，你可别把生病的老虎当宠物猫），大批免疫细胞集结到CRS-207周围，在杀灭它的同时，也会识别我们费尽心机转基因导入进去的间皮素。
在前来杀敌的免疫细胞看来，包括间皮素在内的从CRS-207身上搜缴出来的、正常细胞没有（或者表达量很低）的蛋白质，都判定为外来的、异常的蛋白质，而携带这些异常蛋白质的细胞，都会被当成是入侵的敌人，努力追杀。所以，躲在身体某处的表达间皮素的癌细胞开始瑟瑟发抖，它虽然不是细菌，但是身上也有间皮素，这下子也会被免疫系统“误认为“和单核李斯特菌是一伙的，也会被免疫系统”误杀“掉。
这时候，设计了CRS-207的科学家笑了：老子费尽心机设计这款抗癌药，就是通过抛出单核李斯特菌这块砖，引来免疫细胞这群人体卫士，然后”借刀杀人“，干掉看起来“很无辜”（高表达间皮素）的癌细胞。
所以，CRS-207这款药的设计，集合了苦肉计、声东击西、借刀杀人等多种中华古典智慧，一经推出，就在学术界激起了热烈的讨论，目前已经有一些临床数据公布。注意：CRS-207抗癌的路子很野，以下数据仅供参考。
1
晚期胰腺癌：一波三折
顶配方案正在招募志愿者
2015年，CRS-207公布了一项针对晚期胰腺癌的二期临床试验数据，在业界引起了巨大的轰动。
该临床试验入组了90名患者，分成两组：实验组61人接受的是的肿瘤疫苗GVAX联合CRS-207，对照组29人接受的是单纯的肿瘤疫苗GVAX治疗。
结果显示：两组的中位总生存时间，分别是9.7个月和4.6个月，CRS-207的加入让中位生存生存期翻倍。晚期难治性胰腺癌，一般中位总生存时间不足半年，这个组合方案让中位总生存期一下子接近了10个月，吸引了很多医生和患者的关注。
然而，上述临床试验，也有很大的争议：对照组用的是肿瘤疫苗GVAX，后来被证实单药使用，基本是无效的；那么，相当于对照组是一个安慰剂对照。所以，很多专家建议，对照组应该选择患者能接受的化疗药，否则有违伦理，有失公平。
因此，后来又开展了一个三臂的二期临床试验，一组接受肿瘤疫苗GVAX联合CRS-207治疗，一组接受单独的CRS-207治疗，一组接受传统的化疗，代号为ECLIPSE。
2019年5月，ECLIPSE临床试验数据公布，三组的中位总生存时间分别是：3.7个月、5.4个月和4.6个月，没有统计学差异。所以，两个临床试验，得出了不同的结果。学术界对此展开了激烈的争论，吵了大半天，结果杀出一个“程咬金“——这几年最火的PD-1抗体。
有免疫学家站出来呼吁：肿瘤疫苗也好、转基因改造的单核李斯特菌也罢，都属于肿瘤免疫治疗，这年头做肿瘤免疫治疗的研究，怎么能不联合PD-1呢？既然胰腺癌是癌王，极端难治，而已经做过的临床试验，一个成功一个失败，要不就来一个”三局两胜“，再发起一个豪华版临床试验吧。
于是，就有了现在正在招募志愿者的最新的临床研究，临床试验编号为NCT03190265。这个II期临床试验，计划招募63名晚期胰腺癌患者，接受的方案是CRS-207联合PD-1抗体+CTLA-4抗体，同时酌情配合肿瘤疫苗GVAX——CRS-207+GVAX+PD-1+CTLA-4，四药联合，堪称顶配了，让我们共同期待这个临床试验早日公布结果。
2
晚期间皮瘤：有效率54%
控制率89%
刚刚我们有提到CRS-207含有一个叫做间皮素的蛋白，其实就是一个钓大鱼用的鱼饵。既然叫这个名字，大家第一时间想到的估计肯定是间皮瘤。的确，恶性间皮瘤，是间皮素高表达阳性率最高的实体瘤之一，所以，CRS-207在恶性间皮瘤上的临床数据如何呢？
2019年7月1号，CRS-207公布了一个振奋人心的1b期临床试验结果：35例晚期恶性腹膜间皮瘤患者，接受了CRS-207联合标准化疗（铂类+培美曲塞）治疗，1名患者肿瘤完全消失，19名患者肿瘤明显缩小，10名患者肿瘤稳定——抗癌的有效率为54%，控制率高达89%，中位无疾病进展生存时间为7.5个月，中位总生存时间为14.7个月。
其中，最令人惊喜的是：有31%的患者，在接受了单药CRS-207注射后，尚未接受化疗的时候，就已经出现了肿瘤缩小。如果联合治疗，有效率54%，有的病友会说这多半是化疗的功劳；但是，单药就可以让近三分之一的病友，肿瘤缩小，可能说明CRS-207对间皮瘤还是有一定的疗效。
最后，关于CRS-207还有几条重要信息需要说明：
● 2017年12月，Aduro公司宣布停止CRS-207的临床开发工作，包括间皮瘤、卵巢癌和胃癌；
● 目前，在临床试验网站（https://clinicaltrials.gov）上，CRS-207的大部分临床试验都是停止状态，但两个针对胰腺癌的顶配四联方案还在招募中，地点在西德尼·坎摩尔综合癌症中心；
● 抗癌药的开发都是一路波折，期待更多关于CRS-207的临床数据，到底是“起死回生”还是“回光返照”，我们还会继续关注。
参考文献
1. A live-attenuated Listeria vaccine (ANZ-100) anda live-attenuated Listeria vaccine expressing mesothelin (CRS-207) for advancedcancers: phase I studies of safety and immune induction.Clin CancerRes. 2012 Feb 1;18(3):858-68.
2. Safety and survival with GVAX pancreas prime andListeria Monocytogenes-expressing mesothelin (CRS-207) boost vaccines formetastatic pancreatic cancer.J Clin Oncol. 2015 Apr 20;33(12):1325-33
3. Results from a Phase IIb, Randomized, MulticenterStudy of GVAX Pancreas and CRS-207 Compared with Chemotherapy in Adults withPreviously Treated Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma (ECLIPSE Study).Clin CancerRes. 2019 May 24
4. Live-Attenuated, Listeria monocytogenesExpressing Mesothelin (CRS-207) with Chemotherapy for Treatment of MalignantPleural Mesothelioma.Clin Cancer Res. 2019 Jul 1. pii:clincanres.0070.2019.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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