揭秘维生素E促肺癌转移机制！

抗氧化剂可实在是个大明星。

各种养生、保健以及护肤美容产品里，都能看到它的身影，并且还传出了具有抗癌的能力。

不过，事与愿违，今年初我们就报道过，抗氧化剂维生素E可不能乱吃，要是没有相应的基因突变，癌症风险不降反升。

最近一个瑞典团队的发现，再次给用于膳食补充的抗氧化剂：维生素E和N-乙酰半胱氨酸（NAC）一记重击。他们证实，这些抗氧化剂能够促进肺癌转移，相关研究发表在顶级学术期刊《细胞》上^[1]。论文的通讯作者是Martin O. Bergo，第一作者是Clotilde Wiel。

而另一个美国团队也独立做出了类似的结果，论文同样发表在《细胞》上，通讯作者是Michele Pagano，第一作者是Luca Lignitto^[2]。

这两项研究相互支撑，相互印证，向膳食补充的抗氧化剂开出了猛烈的炮火！

 

左：Michele Pagano（霍华德·休斯医学研究所）

右：Martin O. Bergo博士（卡洛琳斯卡医学院）

 

抗氧化剂这些年之所以这么火，在于人们对人体内活性氧的恐惧。

这些活性氧确实很可恶，它们具有很强的氧化能力，能够破坏细胞内的脂肪酸、蛋白质、DNA等物质。当然，一般情况下我们也不必过于担心，因为细胞能利用过氧化物酶、还原性物质（如维生素E）等，清除这些活性氧。

但是当活性氧过多时，那情况就不太妙了，能引发细胞的衰老和死亡。

活性氧对细胞的杀伤力有多大？事实上我们生活中常用的杀毒剂，84消毒液、氯气、高锰酸钾，以及洗碗柜里的臭氧等，最终都是通过产生活性氧来杀死细菌的。

在人体中，活性氧的增多与很多疾病的发生有关，如动脉硬化、高血压、白内障等。

并且，过去几十年，人们还认为活性氧会促进癌症的发生和发展。

 

活性氧的作用（vitotox.com）

 

所以，乍一看，补充抗氧化剂（还原性物质）抵消掉可恶的活性氧似乎也在情理之中。

可是，活性氧既然是一把能杀菌、杀自身细胞的利剑，那它同样也能杀癌细胞。实际上，活性氧是人体处决自身叛变分子——癌细胞的武器。

已有科学家发现，活性氧是能限制癌症的发展，而补充抗氧化剂则会帮癌症扫除这个障碍^[3]。

并且，他们还在小鼠中证实，维生素E和NAC能促进原发肺癌的进展^[3]。当然，前提是Kras2基因发生了突变。

 

图片来自drweil.com

 

对于癌症来说，其最可怕的一点就是转移了。

抗氧化剂会促进癌症进展，那是否也会影响癌症转移呢？目前还没有人研究过。

这是一个迫切需要阐明的问题。

Martin团队的研究人员，在Kras2 单突和Kras2  p53双突的肺腺癌小鼠模型中进行了测试。

他们给肺腺癌小鼠喂食了一周的抗氧化剂（维生素E或NAC），发现这些吃抗氧化剂的肿瘤小鼠，淋巴结转移的发生率是对照组小鼠的6-7倍！不仅如此，抗氧化剂还会促进肺腺癌的远端转移。

研究人员分别将抗氧化剂组和对照组小鼠的癌细胞分离出来，在体外扩大培养，发现吃过抗氧化剂小鼠的癌细胞具有更强的侵袭性和转移能力。

当将它们通过静脉注射进小鼠体内后，发现抗氧化剂组的癌细胞远端转移能力远强于对照组，在肝脏、肾脏、心脏和胸腔都形成了大量的转移灶，并且进入淋巴结。

 

mTC是对照组，mTN是抗氧化剂组

 

也就是说，抗氧化剂让癌细胞变得更加可怕了。

为什么吃了抗氧化剂的小鼠的癌细胞，会变得这么可怕呢？

研究人员赶快对它们进行了检测。

首先要检测的当然是活性氧水平。不出意外，这些癌细胞的活性氧水平要更低，这样看来，确实是抗氧化剂的“功劳”。

后面，他们经过一系列的实验揭示了抗氧化剂促进癌细胞转移的机制。

原来，抗氧化剂会清除细胞内的活性氧，并且降低细胞内游离血红素的水平，而这会使一个叫BACH1的蛋白的免于降解，增加其积累，而BACH1蛋白能够增强糖酵解途径^[4,5]。

作者提到，BACH1蛋白增强糖酵解途径后，会增加乳酸的分泌，诱导周围健康细胞的凋亡，并促进细胞外基质的降解，创造癌细胞转移的有利条件；而糖酵解途径中的副产物，如丙酮醛等，会增强上皮-间质转化；此外，糖酵解产生的更多的ATP，还会为细胞骨架提供能量，增强癌细胞的运动能力。

 

抗氧化剂促进转移的分子机制

 

这些都会促进癌细胞的转移。

此外，BACH1蛋白早就被发现在肺腺癌患者中有高表达，并且与更差的预后有关。

这都说明，抗氧化剂可以通过增加BACH1蛋白的积累，促进癌症转移。

而同期发表在《细胞》上的另一项研究，也证实BACH1蛋白会促进肺腺癌细胞的转移。并且，他们还发现，在人类肺癌中出现频率达到30%的Keap1 或 Nfe2l2 突变，也会增强BACH1的水平，进而通过其下游的信号通路，促进肺癌转移。

因此， 这两个研究实际上在BACH1蛋白上交汇了，都揭示了肺癌转移的重要机制。

他们发现的机制，将为肺癌的治疗提供新靶点。

 

参考资料：

[1] Clotilde Wiel et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell, 2019, 178, 1–16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.005

[2] Luca Lignitto et al. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1. Cell, 2019, 178, 1–14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.003

[3] K L G, Ibrahim M X, Wiel C, et al. Antioxidants can increase melanoma metastasis in mice[J]. Science Translational Medicine, 2015, 7(308).

[4] Gozzelino R, Jeney V, Soares M P, et al. Mechanisms of cell protection by heme Oxygenase-1[J]. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2010, 50(1): 323-354.

[5] Zenkekawasaki Y, Dohi Y, Katoh Y, et al. Heme Induces Ubiquitination and Degradation of the Transcription Factor Bach1[J]. Molecular and Cellular Biology, 20a07, 27(19): 6962-6971.