这件事会促进肺癌转移，你知道吗？

靶向治疗

 

近二成非小细胞肺癌患者将有新的靶向药可用！

 

随着靶向治疗研究的推进，目前已有10余种非小细胞肺癌的靶向药面世。

这其中主要的肿瘤驱动基因靶点是EGFR、ALK、BRAF。

然而，对于突变几率最高的KRAS基因，我们居然没有合适的靶向药可用！

 

 

好消息是，KRAS靶点无药可用的局面可能即将被打破。

一项针对KRAS基因突变的药物——AMG510研究获得了不小的突破。

这项小型早期试验中，10名预治疗的晚期肺癌患者每天口服AMG510。而且，其中一半的患者接受了最高剂量的AMG510——960毫克。

试验结果显示：

5名患者的肿瘤缩小超过50％，甚至一位患者的肿瘤完全消失了。

4名患者的肿瘤实现了稳定无进展。

1名患者发生了进展。的AMG510。

ASCO会议上的数据没有严重副作用的报道。

靶向突变KRAS G12C发生在大约13％的NSCLC病例中，3-5％的结肠直肠癌和2％的胰腺癌或其他实体瘤癌症也有表达。

Amgen全球发展主管Elliott Levy说：“原则上，AMG510可能对任何KRAS突变的患者有效。”

AMG510与PD-1抗体Keytruda的联合应用研究也已在进行中，将来也许能为肺癌带来更好的治疗效果。

美国食品和药物管理局（FDA）目前已授予AMG510“孤儿药”的地位，用于治疗KRAS G12C突变阳性NSCLC和结肠直肠癌。

 

科研进展

 

《自然》：科学家发现了让癌细胞自毁的方法

 

长期以来，MYC基因过度表达存在于肺癌、乳腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤中。

myc基因属于编码核蛋白的一类癌基因（oncogene），所谓癌基因并不是天生就会导致癌症的基因，而是说与细胞分裂、增殖、存活密切相关的一类正常基因，它们对于生物个体细胞的存活、发育非常重要。

然而，当癌基因出现变异时，就可能引发癌症了。

研究证实，myc基因家族及其产物可促进细胞增殖、永生化、去分化等，导致肿瘤不受控制地生长。

既然myc变异能导致癌症，在靶向治疗发展如火如荼的当代，人们将靶点瞄准了myc。

可是，以myc为靶点的研究并不顺利，目前证明想直接利用myc抑制控制肿瘤不太行得通。

虽然如此，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员并没有放弃，他们试图研究myc的下游途径，找到一个方法“狙击”不受控的癌细胞。

功夫不负有心人，研究发现，故事远没有之前想象的那么简单。

原来，MYC这个“暴君”，会让癌细胞内出现大量“冗余”蛋白的表达，这些蛋白如果不及时清除掉就会引发癌细胞的“自毁程序”——一种叫做“内质网应激”的连锁反应。

体内的癌细胞之所以没有被这个“自毁程序”毁掉，原来使因为myc“暴君”的身边有一位叫做ATF4的“军师”。

这个ATF4，通过提高细胞的抗氧化反应、自噬反应、氨基酸转运等方法，及时清除掉那些未能正确折叠的蛋白质，最终使癌细胞避免了“自毁”的命运。

 

ATF4是c-Myc基因的协同因子促进肿瘤进展

 

找到了myc的这个致命弱点，科学家们很快尝试将细胞里的ATF4基因敲除，发现癌细胞很快就发生了死亡。

他们把实验照搬到小鼠模型身上，果然，ATF4的急性缺失能显著减少肿瘤进展，提高小鼠存活率。

Nature Cell Biology期刊于2019年7月1日全文发表了这一研究。

未来，基因检测myc变异阳性的患者，将有机会使用ATF4抑制剂进行靶向治疗，期待这一天能够早日到来。

 

营养健康

 

《细胞》：过量摄入维生素E可能促进肺癌转移

 

以维生素E为代表的抗氧化剂，一直以来被公众视为有效预防疾病的佳品，很多营养补品都会添加维生素E成分。

最近，知名期刊《Cell》发表了两篇学术论文，其结论估计要颠覆大家对维生素E的认知了。

纽约大学医学院生物化学与分子药理学系主任Michele Pagano博士，是其中一篇文章的主要作者。

她和同事发现，机体内存在一些基因突变，一方面可以促进体内抗氧化成分增加，另一方面还能促进Bach1蛋白的表达，而Bach1是公认的促进癌细胞转移的因素之一^[3]。

另一篇文章的主要作者是Martin Bergo，他是瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的医学博士。他的研究则发现，小鼠饮食中过多的维生素E可以增加细胞内Bach1水平，后者能加速肺癌小鼠肿瘤的扩散。

这个研究小组的另一个发现与糖代谢有关。他们发现，实验动物血流中蓄积的葡萄糖，也会加速癌细胞扩散转移机会^[4]。

既往视为防癌、抗癌的一剂“良药”，如今怎么变成了隐形杀手？要如何解释这一现象呢？

研究人员说，癌细胞由于代谢旺盛，会产生高水平的活性氧（ROS），这些ROS会攻击肿瘤细胞本身。

作为一种自我保护机制，30％的NSCLC患者的肿瘤细胞会产生特异性突变（如Nrf2基因突变），这些突变可以增加内源性抗氧化物，抗氧化物最终让肿瘤细胞无惧ROS的细胞毒作用，继续兴风作浪。

 

Nrf2 与Bach1 共同发挥作用，减少癌细胞自身的ROS攻击，引发肿瘤转移

 

日常口服的抗氧化剂又是如何刺激肺癌转移的呢？

原来，长期服用外源性的抗氧化剂，确实会减少正常细胞里的活性氧（ROS）成分，可问题是，癌细胞里的ROS也同时被清除了。就这样，癌细胞逃脱了ROS攻击，侵袭性大增。

另外，这些抗氧化剂还能稳定Bach1水平，后者是癌细胞能量代谢的关键因子，可以促进转移。

服用抗氧化剂，不仅不能达到抗癌的目的，还有可能背道而驰。

对于已经诊断肺癌的患友们，一定注意不要过量服用含有维生素E类的营养补品。

另外，合并糖尿病的肺癌患者，一定要积极降低血糖水平，不仅能减少糖尿病并发症发生几率，也能阻止癌症进展。

关于维生素E，坏消息后面跟着好消息。

引起肿瘤扩散虽然是个不折不扣的坏消息，科学家还是从中发现了一个机会，那就是搞清楚了Bach1引发肺癌转移的分子机制，由此可以开发新的靶向治疗方法，避免肺癌的扩散转移。

 

参考资料

1. AmgenDrugShowsHighResponseRateinSmallLungand Colon Cancer Trial – Medscape – Jun 03, 2019.

2. ATF4 couples MYC-dependent translational activity to bioenergetic demands during tumour progression. Nat Cell Biol. 2019 Jul;21(7):889-899. doi: 10.1038/s41556-019-0347-9. Epub 2019 Jul 1.

3. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1. Michele Pagano.Cell.June27,2019;DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.00 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30631-2

4. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis., Martin O. Bergo . Cell. June 27,2019DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.005https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30633-6